导读:本文包含了临床表现异质性论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:视神经脊髓炎谱系疾病,多发性硬化,水通道蛋白,磁共振
临床表现异质性论文文献综述
黄昊[1]（2018）在《视神经脊髓炎谱系疾病的临床特征及神经影像学表现异质性分析》一文中研究指出目的:探讨视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者的临床及影像学表现异质性,比较观察血清水通道蛋白抗体(AQP4-Ab)阳性与阴性或未测组NMOSD患者影像学表现差异。方法:回顾性收集2012年12月至2017年12月在安徽中医药大学神经病学研究所附属医院住院治疗的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)及多发性硬化(MS)患者病历资料,纳入NMOSD患者40例,MS患者30例,所有病例均在住院期间行头颅及脊髓MRI检查。15例NMOSD患者及11例MS患者行甲状腺相关抗体(过氧化物酶抗体TPO-Ab、甲状腺球蛋白抗体Tg-Ab)、抗SSA、SSB、SM、ANA抗体检查,23位NMOSD患者及13位MS患者行视觉诱发电位(VEP)、体感诱发电位(SEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)检查。共41例患者于我院行血清AQP4-Ab检测(fixed-CBA法)。比较分析NMOSD及MS患者临床表现、头颅及脊髓MRI特征、合并抗体情况及诱发电位差异;比较血清AQP4-Ab阳性及阴性或未测组NMOSD患者头颅及脊髓MRI病灶差异。结果:1.NMOSD与MS组患者平均起病年龄无明显统计学差异(P>0.05);NMOSD组患者女性较MS组患者多发(P<0.05);2.NMOSD组及MS组患者首发症状及临床表现均以视力下降、肢体麻木及肢体力弱为主,两组患者表现有较多重迭;3.15例行自身抗体(TPO-Ab、Tg-Ab、SSA抗体、SSB抗体、抗SM抗体、ANA抗体)检查的NMOSD患者及11例行上诉抗体检测的MS患者中,NMOSD组患者更易合并甲状腺相关抗体(TPO-Ab、Tg-Ab)及ANA抗体阳性(P<0.05),两组患者SSA/SSB抗体、抗SM抗体阳性差异无统计学意义(P>0.05);4.23例NMOSD患者及13例MS患者行诱发电位检查(SEP、VEP、BAEP),两组病例诱发电位异常无明显统计学差异(P>0.05);5.在头颅MRI病灶出现率以及侧脑室旁、丘脑、脑干、胼胝体、各脑叶深部白质、基底节区病灶出现率上,NMOSD及MS两组患者差异无统计学意义(P>0.05)。在皮质、皮质下及小脑病灶出现率上,MS组患者均较NMOSD组高(P<0.05)。MS组较NMOSD组患者更易出现垂直于侧脑室的卵圆形病灶及大面积融合病灶(P<0.05),NMOSD组较MS组患者更易出现轴位上延髓背侧亮斑样病灶以及沿室管膜旁分布的线样病灶(P<0.05)。NMOSD患者中,血清AQP4-Ab阳性组及阴性或未测组患者在上诉颅脑病灶出现率、病灶部位及特征性病灶出现率上差异均无统计学意义(P>0.05);6.在脊髓MRI表现上,NMOSD较MS组患者更易出现脊髓受累(P<0.05),且受累节段数较MS组长(P<0.05)。在受累部位上,NMOSD组患者更易出现颈椎相应脊髓节段受累及颈椎连及胸椎相应脊髓节段受累(P<0.05),余脊髓部位两组患者受累差异无统计学意义(P>0.05)。在脊髓病灶特征性上,NMOSD组患者更易出现线样征、中心性损害、纵向延展的脊髓损害(Longitudinally extensive spinal cord lesion,LESCL)(P<0.05)。余特征性脊髓病灶如:亮斑样损害(Bright spotty lesions,BSLs)、横贯性损害,两组差异无统计学意义(P>0.05)。NMOSD患者中,血清AQP4-Ab阴性或未测组出现更多胸椎相应脊髓节段受累,余脊髓病灶特征血清AQP4-Ab阳性及阴性或未测组无明显统计学差异(P>0.05)。结论:1.NMOSD患者更易合并其他自身免疫抗体阳性(ANA抗体、TPO-Ab、Tg-Ab),临床需注意NMOSD与其他自身免疫性疾病共病情况;2.NMOSD的中枢神经系统MRI表现具有相对特异性。在颅脑MRI表现上,皮质、皮质下及小脑病灶可能是MS区别于NMOSD的特征性部位;NMOSD患者较少出现垂直侧脑室旁的卵圆形病灶,但沿室管膜旁分布的线样病灶及轴位上延髓背侧亮斑样病灶可能是其特征性颅脑MRI表现。脊髓MRI表现上,NMOSD患者脊髓受累节段长,相较于MS更易出现颈椎相应脊髓节段及颈椎相应脊髓节段连及胸椎相应脊髓节段脊髓受累;线样征、LESCL及中心性损害可能是NMOSD患者脊髓MRI的特征性表现。(本文来源于《安徽中医药大学》期刊2018-06-01）
刘莉[2]（2015）在《线粒体tRNA~(Leu(UUR))3243A>G突变异质性与6例中国MELAS家系临床表现分析》一文中研究指出线粒体是普遍存在于真核细胞的半自主性细胞器,也是利用其呼吸链进行氧化磷酸化分解营养物质提供能量的场所。但是伴随电子和质子传递过程会出现一些电子漏和质子漏生成活性氧等,毒害线粒体复合物。使电子传递链功能受阻,从而不能高效合成ATP使需求能量高的部位如大脑、骨骼肌、心脏、内耳等器官出现异常引发临床症状。线粒体氧化磷酸化功能受阻常常累及骨骼肌的症状称为线粒体肌病,但以中枢神经系统为主要病变部位时则称为线粒体脑肌病,以线粒体脑肌病伴随高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS)最为典型,其中80%以上的MELAS是由线粒体tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G突变引起的。本研究收集的6例MELAS患者来自浙江大学医学院附属第二医院神经内科,对6个先证者及母系成员进行体格检查包括听力测试、血糖测试、家族史和用药史的调查。对6例先证者进行脑部影像学检查包括脑部核磁共振(MRI)和波谱(MRS)分析,骨骼肌进行改良Gomori染色及琥珀酸脱氢酶等酶染系列和电镜检查。6例先证者还进行外周血线粒体全基因组测序,tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G异质性突变检测包括Apa I酶切鉴定和焦磷酸测序。对两例tRNALeu(UUR)基因3243A>G阴性MELAS/Leigh患者的肌肉线粒体DNA进行3243A>G突变检测、核基因POLG1和SURF1进行突变筛查,并且探讨tRNALeu(UUR)基因3243A>G异质性与MELAS患者临床表型的相关性。6例先证者临床表现均有反复的抽搐、脑卒中样发作和高乳酸血症等MELAS综合征典型症状；影像学表现均有典型的颞/顶枕大片异常信号,符合MELAS表现,其中2例患者同时有中脑小脑异常信号,符合MELAS/Leigh重迭综合征表现,3例患者MRS见到典型的乳酸波。6例先证者肌肉病理结果均显示破碎红细胞纤维、SDH染色强阳性纤维、电镜下形态和数量异常的线粒体和／或结晶样包涵体。分子水平检测结果显示,4例MELAS患者血液中携带tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G异质性突变,且突变比例范围为29%-59%,临床严重程度与其异质性基本呈现正相关。两例MELAS/Leigh迭加综合症患者未检测到tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G突变,其中一名患者血液中检测到m.13094T>C异质性突变而肌肉中该突变几乎为同质性。另外一名患者未检测线粒体基因致病性突变,只是检测到的多态性位点m.11084A>G报道与MELAS/Leigh相关。两例MELAS/Leigh迭加综合症患者在核基因POLG1和SURF1未检测到任何致病性突变。随后的工作将对其他与Leigh综合症相关的核基因进行筛查以期发现致病原因。(本文来源于《浙江大学》期刊2015-05-15）
秦芳梅[3]（2015）在《血小板活化功能及血小板微粒对重型血友病A临床表现异质性影响的研究》一文中研究指出背景和目的血友病A是一种较罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,据世界卫生组织(WHO)和世界血友病联盟(WFH)调查,血友病A的发病率约为1/10000,其中重型血友病A的发病率约为1/16000,全球中重型血友病患者共350000人，我国估计病例10-13万人。血友病A的发病基础是凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷导致的Ⅷ因子水平(FⅧ:C)和(或)功能减低而使血液不能正常凝固,其主要的临床表现为自发性关节和组织出血,以及出血引起的畸形。目前我国主要根据血浆中FⅧ/FIX活性值进行临床分型,分为亚临床型、轻型、中型和重型,因轻中型病例漏诊率高,统计显示重型患者高达60-70%[21。在未经治疗的情况下,重型血友病患者平均每月可发生1-6次自发性关节、肌肉及软组织出血,反复的关节出血引起的关节滑膜炎、软骨破坏、骨性关节炎、肌肉萎缩等病变使关节功能丧失而致残,而且慢性血友病关节疼痛、活动障碍降低了患者的生活质量,除血友病性关节病外,骨筋膜室综合征、假性肿瘤、重要脏器出血等为血友病患者常见的危险并发症。血友病的出血频率及严重程度往往与其凝血因子水平相关,患者出血时的治疗目前仍为外源性凝血因子替代治疗为主,维持足够时间的预防治疗和尽早、足量的按需治疗成为阻止关节残疾进展的主要策略。反复的出血事件及并发症的治疗给患者带来了极大的经济负担。医疗条件、经济承受能力、药物来源等问题是制约治疗水平的主要因素。国内外文献及我们的前期工作均发现,即使是血浆凝血因子水平相同的患者,其出血的严重程度及出血频率、外源性凝血因子需求也可能存在显着的差异,通过监测患者出血事件的频率或凝血因子输注情况,约10-15%的重型血友病A患者仅表现为轻度出血(年出血≤6次/年),国外文献报道中van Dijk,K等也发现,如果不经治疗,有些病人年出血事件可达96次,而另外一些人则很少出血,这种现象被称为重型血友病的临床表现异质性.我们前期工作也已经证实了存在异质性的现象,李含[4]通过分析223例重型患者的资料发现：我国华南地区重型血友病A患者临床表现具有明显的异质性,轻度表型占12.9%；15岁以上无关节畸形者约9.3%。这种临床表现异质性的机制至今尚不明确,血友病虽为单基因突变的遗传性疾病,但其临床表现是遗传和环境等多种因素共同影响的结果,仅是基因表型不能解释重型患者轻度出血表型的现象。在Santagostino等的研究中,通过凝血酶生成试验检测重型血友病患者血浆促凝及抗凝活性,证实重型患者临床表现异质性与促凝及抗凝活性差异相关,提示FⅧ活性不是衡量临床分型的唯一因素,也表明血浆凝血因子水平并不能完全准确衡量和预测患者的出血风险、治疗需求和长期预后,其它可能还存在的对临床表现产生影响的因素值得我们探究。结合国内外已有研究结果和我们先前的工作发现,影响重型血友病A临床表现异质性可能是(1)FⅧ基因突变类型；(2)促凝与抗凝蛋白的活性相关的因素(如FⅧ药代动力学、vWFAg水平、纤溶酶原活性)； (3)出血症状有关因素(如首次出血年龄、首次关节出血年龄、靶关节数目、关节功能状况)；(4)其他因素(如体力活动水平、身体质量指数、血管活性、心理状态等)相关。正常的凝血过程中,血小板起着至关重要的作用。国外Beatrice Cambien等认为P-选择素能通过促进血小板聚集,纤维蛋白的形成从而促进止血。VanBladel等发现轻中型血友病A患者的血小板活性较重型患者的明显升高。血小板活化后质膜翻转形成血小板微粒,膜磷脂表面暴露,提供大量凝血因子结合表位,促进凝血酶生成从而促凝血。血小板微粒作为活化后的产物,在局部扩大了活化反应并将信息向远处传递,增加远处血小板活化水平。HrachovinovaI等在小鼠上证实P-选择素与其配体PSGL-1相互作用而促进微粒的产生[9]。结合国外在其它领域多证实MPs促凝作用的事实,我们假设重型患者血小板活化水平、PMPs水平存在差异,这种差异可能通过影响凝血过程而对重型血友病A患者临床表现产生影响。我们的前期工作筛选分析了广东省血友病病例信息管理中心登记223例重型血友病A患者的出血情况,发现在重型患者中临床表现确实存在异质性。本实验拟研究临床表现存在异质性的两组重型血友病A患者(重型血友病A轻度表型组和重型血友病A重度表型组)不同状态下血小板活化功能及血小板源性微粒(PMPs)数目的变化,探讨P-选择素、MPs与临床表现异质性的关系及其机制,为明确重型血友病A患者临床表现异质性形成原因、完善个体化治疗决策提供依据,也可能拓展血友病非凝血因子治疗的新途径。方法一、流式细胞术血小板活化功能检测：1.1病例资料：根据Bethil TC分型方案,以FⅧ活性(FⅧ:C)<2%界定重型血友病A患者,2012年2月至2014年4月间,从广东省血友病病例信息管理中心筛选登记的有完整病史资料的367例患者中,选取符合年龄大于18岁、因子替代治疗方案均为按需治疗,试验前72小时内无出血事件、无用药记录,排除FⅧ抑制物阳性(Bethesda法>0.6BU)患者及合并其他基础疾病的重型血友病A患者。经知情告知,有31名患者符合要求并自愿加入本项研究,另招募有17名健康男性志愿者自愿加入本试验,均签署知情同意书。根据患者自发性出血频率,分别以出血频率6次／年、24次／年为分界点,定义近2年来患者自发性年出血频率≤6次／年为重型血友病轻度表型,>24次／年为重型血友病重度表型[4],其中轻度表型10人,重度表型21人,健康成年男性志愿者17人为正常对照。各组年龄、体重均匹配。受试者BMI在正常范围。1.2主要仪器与试剂：1.2.1主要仪器：Thermo高速离心机(美国Thermo公司)、流式细胞仪检测(CantoII,美国Becton Diekson公司),血液细胞XE-2100M分析流水系统(SYSMEX,上海)。1.2.2主要试剂：Mouse IgG1-PE(美国Becton Diekson公司)、CD41a-APC(美国Becton Diekson公司)、CD42b-PE(美国Becton Diekson公司)、CD61-FITC(美国Becton Diekson公司)、CD62P-PE(美国Becton Diekson公司)、CD63-PE(美国Becton Diekson公司)、1%多聚甲醛、PBS磷酸盐缓冲液(本院自配)。1.2.3其他：Falocn上样管(美国Becton Diekson公司),微量移液器(德国eppendorf)、真空采血器、0.109mol/L枸橼酸钠抗凝管,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管,一次性采血针。1.3实验步骤与方法：采用流式细胞术(flow cytometry, FCM)检测富血小板血浆(PRP)中血小板膜表面CD62P、CD63日性率。1.3.1标本处理：患者经过大于72小时的洗脱期(试验前72小时内无出血事件、无用药记录)后进行采血,按照静脉采血指南采集吲,清晨空腹,使用大于20号针头一次性采血针采集肘前静脉的静脉血,为避免造成额外血小板活化采血过程中禁止使用止血带,将采血针插入EDTA抗凝管中,前2mL静脉血用于血小板计数检测,继续采集将2.7 mL静脉血沿试管壁缓慢注入0.109mol/L枸橼酸钠抗凝管(蓝色帽管),避免血样起泡,血液与抗凝剂比例为9：1。30分钟内处理血样,先将血样800rpm离心5分钟,吸取上层血浆,得到富血小板血浆(PRP)后血样按照下表加样处理。按照表1-1加样。1.3.2单克隆荧光抗体标记每个样本分别取4只上样管,如上分别加入荧光标记的同型单抗IgG1、CD61、 CD62P、CD63单克隆抗体,轻轻混匀,室温下避光孵育20分钟,使抗体与细胞表面标记充分结合,20分钟后加入5mL的pH7.4PBS,3000转/分离心5分钟,除去多余的未结合的单克隆荧光抗体,加入1%多聚甲醛0.5mL进行稀释,即刻上机检验。二、流式细胞术血小板源性微粒(PMPs)检测：2.1研究对象：根据Bethil TC分型方案,以FⅧ活性(FⅧ:C)<2%界定重型血友病A患者,2012年2月至2014年4月间,从广东省血友病病例信息管理中心筛选登记的有完整病史资料的367例患者中,选取符合年龄大于18岁、因子替代治疗方案均为按需治疗,试验前72小时内无出血事件、无用药记录,排除FⅧ抑制物阳性(Bethesda法>0.6BU)患者及合并其他基础疾病的重型血友病A患者。经知情告知,有31名患者符合要求并自愿加入本项研究,另招募有17名健康男性志愿者自愿加入本试验,均签署知情同意书。根据患者自发性出血频率,分别以出血频率6次/年、24次/年为分界点,定义近2年来患者自发性年出血频率≤6次/年为重型血友病轻度表型,>24次/年为重型血友病重度表型[4],其中轻度表型10人,重度表型21人,健康成年男性志愿者17人为正常对照。各组年龄、体重均匹配。受试者BMI在正常范围。以上所采集血样用于血小板微粒检测。在重度表型按需治疗的患者中,有11人经患者同意我们在其基线状态、急性出血期、Ⅷ因子注射治疗后进行了静脉血采集PMPs检测。基线状态的标本采集符合72小时内无出血事件、无用药记录；急性出血期采血限制在出血事件发生后1小时内进行且采血前未使用凝血因子；Ⅷ因子注射(剂量15IU/kg)治疗采血在因子直射后8-12小时进行。通过比较受试者基线状态、急性出血期、因子治疗后PMPs的水平了解重度表型患者不同时期外周血PMPs水平及因子替代治疗对PMPs水平的影响。2.2主要仪器与试剂：2.2.1主要仪器：Thermo高速离心机(美国Thermo公司)、流式细胞仪检测(CantoII,美国Becton Diekson公司),THC-Z恒温振荡器(中国江苏太仓试验仪器厂)。2.2.2主要试剂：Mouse IgG1-PE(美国Becton Diekson公司)、CD41-FITC(美国Becton Diekson公司)、CD62P-PE(美国Becton Diekson公司)、CD63-PE(美国Becton Diekson公司)、1μm标准荧光微珠(Sigma-Aldrich公司产品,香港大学赠送)。1%多聚甲醛、PBS磷酸盐缓冲液(本院自配)。2.2.3其他：Falocn上样管(美国Becton Diekson公司),微量移液器(德国eppendorf)、真空采血器、0.109mol/L枸橼酸钠抗凝管,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管,一次性采血针。2.3实验原理与步骤：2.3.1方法：患者经过大于72小时的洗脱期(试验前72小时内无出血事件、无用药记录)后进行采血,按照静脉指南采集,清晨空腹,使用大于20号针头一次性采血针采集肘前静脉的静脉血,为避免造成额外血小板活化采血过程中禁止使用止血带,将采血针插入EDTA抗凝管中,前2mL静脉血用于血小板计数检测,继续采集将2.7 mL静脉血沿试管壁缓慢注入0.109mol/L枸橼酸钠抗凝管(蓝色帽管),避免血样起泡,血液与抗凝剂比例为9：1。30分钟内处理血样,先将血样800rpm离心5分钟,吸取上层血浆,得到富血小板血浆(PRP)后,将富血小板血浆进行高速离心,1550g 20℃离心20分钟,充分去除血小板,留取上清液,1 8000g 20℃离心30分钟取上清。冻存于-80℃,后续统一流式细胞术进行微粒检测。上述实验过程所得标本37℃迅速复温,血小板特异性荧光抗体CD41-FITC标记PMPs,以标准微球进行定位对照和设置机器检测条件,调节机器阈值,设门计数并以PMPs占um CD41日性颗粒的百分比,检测静息状态下重型血友病不同临床表型患者与正常对照组PMPs水平、连续低剂量FⅧ预防治疗的重度表型患者基线期、急性出血期及治疗3月后PMPs水平。按照表2-1加样。加样后用室温避光孵育30分钟,使荧光单抗与血小板微粒特异性结合,检测前用PBS溶液将容积调整至0.5mL。上机检测：装满并检查鞘液桶,弃废液,打开FCM,仪器气路加压,排空气泡,校准仪器光路使之处于最佳状态,变异系数<2%,建立前向角光散射对侧向角光散射双对数散点图(FSC LOG-SSCLOG),以直径为1μm的标准微球作为定位对照,根据定位对照,将仪器SSC的阈值调至200,FSC的增益和电压分别调至100和1000。在此条件下收集和分析到的信号均由PMPs和标准微球产生,并在同一条件下测定一管仅含去离子水的空白对照以此验证仪器噪音信号的干扰程度。PMPs流式细胞仪检测和门的设定用1μm的标准微球设定前向检测区,使用流式细胞仪检钡PMP CD41-PE的表达。对所设门内(微颗粒直径在0-1μm)的颗粒进行分析(图2-1),PMPs的界定：直径范围在0-1μm,表面标记CD41阳性。结果2.1一般病例资料比较：重型血友病重度表型组(n=21)平均年龄(23.5±5.33)岁,轻度表型组(n=10)平均年(28.9-±7.06)岁,正常对照组(n=17)(31.08±8.11)岁,各组间年龄差异不显着。重度表型组FⅧ活性(FⅧ：C)为(0.96±0.35)%,轻度表型组FⅧ活性为(1.04±0.24)%,两组FⅧ活性比较P值=0.304,差别不显着。2.2各组血小板计数的比较：重度表型组(n=21)平均血小板计数(292.5±83.69)G几,轻度表型组(n=10)血小板计数(256.3±60.52)G/L,正常对照组(n=17)血小板计数(239.5±50.82)G/L,轻度表型组与正常对照组间P值0.3519,差别不显着,重度表型组与正常对照比较P为0.369,重型血友病不同表型组间比较P=0.6217,差异不显着。2.3各组血小板CD62P表达率的比较：重度表型组(n=21)CD62P表达率均值为(36.2±9.27)%；轻度表型组(n=10)CD62P表达率均值为：(49±11.81)%正常组(n=17)CD62P表达率均值为(22.06±10.72)%。正常组与轻度表型均值比较,P值=0,差别非常显着；正常组与重度表型组比较,P值=0.001,差别非常显着；两组临床表型的重型血友病患者组间比较,P值=0.0408,差别显着。2.4各组血小板CD63的表达率的比较：重度表型组CD63表达(34.82±7.13)%；轻度表型组(51.15±14.3)%；正常组CD63表达为(19.08±17.05)%。正常组与轻度表型组比较,P值＝0,差别极其显着；正常组与重度表型组比较,P值=0.04,差别显着；两组临床表型的重型血友病患者组间比较P值0.0044,差别极其显着。2.5各组基线状态PMPs水平的比较：轻度表型组PMPs百分率均数±标准差为(2.06±1.33)%,重度表型组百分率均数±标准差为(0.95±0.64)%；正常组PMPs百分率均数为(1.06±1.20)%,各组间差异P值为0.02,各组间统计学差异显着。2.6重度表型患者不同时期PMPs水平比较：有11名重度表型患者参与了基线状态、急性出血期及FⅧ替代治疗后PMPs水平检测,所得数据进行配对样本t检验。患者PMPs基线水平为(0.85±0.18)%；急性出血期PMPs水平为(6.50±0.51)%；FⅧ替代治疗后PMP水平s为(0.45±0.40)%,急性出血期、基线、用药后PMPs基水平两两配对样本t检验P值为0,统计学差异非常显着。结论成人重型血友病A轻度表型患者血小板活化标志CD62和CD63表达高于重度表型者,且两者均高于正常对照组,差异显着,提示重型血友病患者血小板活化功能存在代偿活化,这种活化水平的差异可能是临床表型异质性的原因之一重型血友病A不同临床表型患者静息状态PMPs均高于正常人群,而且轻度表型的PMPs计数高于重度表型,结论与不同临床表型的重型血友病A患者血小板活化状态一致,说明PMPs同样参与血友病患者的代偿性促凝,是重型患者临床表现异质性的原因之一,血小板微粒水平可能能作为预测重型患者临床表型的指标。急性出血期与FⅧ注射后PMPs的变化更说明PMPs参与促凝止血功能的重要性。(本文来源于《南方医科大学》期刊2015-03-20）
王金泉[4]（2014）在《C3肾小球病临床表现和病理改变的异质性》一文中研究指出C3肾小球病是由于补体旁路途径异常活化介导的疾病。由于致病机制的多样性和多重性,C3肾小球病的临床表现与病理改变具有异质性,临床可以表现为尿检异常、高血压、肉眼血尿、肾病综合征、肾炎综合征、肾功能不全等,病理改变可以表现为膜增生性肾小球肾炎、系膜增生、新月体形成、局灶节段性坏死、弥漫增生和渗出病变等,预后也不均一。本文对C3肾小球病的临床表现及病理特征进行综述。(本文来源于《解放军医学杂志》期刊2014年12期）
李含,孙竞,周璇,刘阳,宋晓玲[5]（2013）在《中国重型血友病A的临床表现异质性及早期预测指标》一文中研究指出目的研究中国重型血友病A患者临床表现异质性特点,分析早期预测指标。方法收集223例重型血友病A患者(FⅧ:C≤2%)首次出血年龄、首次关节出血年龄、出血频率、关节畸形数目、体质量指数(BMI)等资料进行分析。结果重型血友病患者首次出血年龄中位数1岁(0~35岁);首次出血<1岁、≥2岁和≥6岁者分别为94/212(44.3%)、73/212(34.4%)和23/212(10.8%);首次关节出血年龄中位数2.25岁,首次关节出血年龄≤1岁、≥2岁和≥6岁者分别为24/94(25.5%)、54/94(57.4%)和17/94(18.1%),出生至今未发生过关节出血的7例,占7.4%;年出血频率中位数24次/年(1~120次/年),年出血频率≤6次/年的例数为27例(12.9%);但我国目前无关节畸形的重型患者仅24.7%.分析显示,临床表现较轻者(年出血≤6次/年)和临床表现较重者(年出血>6次/年)的首次出血年龄中位数分别为2岁和1岁(P=0.002),首次关节出血年龄中位数分别为3岁和2岁(P=0.014),BMI分别为(16.63±2.67)kg/m2和(18.82±4.21)kg/m(2P=0.001)。结论首次出血年龄、首次关节出血年龄和BMI可能是中国人重型血友病A临床表现异质性的早期预测指标。(本文来源于《南方医科大学学报》期刊2013年03期）
李含[6]（2012）在《中国重型血友病A临床表现异质性及其影响因素研究》一文中研究指出背景和目的血友病A是一种X染色体连锁的遗传性出血性疾病,病理机制为凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷导致FⅧ水平和(或)功能减低而使血液不能正常凝固,临床主要表现为自发性关节和组织出血,以及出血引致的畸形。血友病的严重程度根据血浆中FⅧ/FⅨ活性值分为轻型、中型和重型,其中重型患者约占60-70%。在未经治疗的情况下,重型患者平均每月可发生1-6次自发性关节、肌肉及软组织出血。但是我们在临床工作中发现,即使是血浆凝血因子水平相同的患者,其出血严重程度和出血频率也可能存在显着的差异。据资料显示,约有10-15%的重型血友病A患者仅表现为轻度的出血(年出血≤6次/年),称为重型血友病A的临床表现异质性。这种现象说明了在重型血友病A患者中,血浆凝血因子水平并不能完全准确的衡量和预测患者的出血风险、治疗需求和预后,可能还存在其它因素对其临床表现产生影响。尽管血友病是一种单一基因突变的遗传性疾病,但其临床表现是多种遗传和环境因素共同影响的结果。国外已有学者发现基因突变类型、促凝和抗凝蛋白、纤溶相关蛋白、凝血因子药代动力学、血小板功能以及环境因素等可能对重型血友病的临床表现产生重要影响,国内目前尚鲜有报道。上世纪70年代以前,血友病患者都被劝告要远离所有可能引起出血的体力活动。直到现在中国的众多血友病患者及非血友病专科医生也仍认为,体力活动增加出血风险,血友病患者应避免体力活动。虽然国外学者已公认体力活动有益于重型血友病A患者肌肉和关节功能的恢复和保护,但对体力活动和出血频率的关系方面仍有争议,在我国等发展中国家因子使用受限人群中目前尚未有该方面报道。人体的凝血系统是一个相互平衡的复杂系统,由各种凝血因子和抗凝因子相互作用、维持精确平衡。国外学者认为患者纤溶活性下调有利于血栓的稳定,可能减轻其临床表现。但目前国内外对于重型血友病临床表现异质性的研究多集中在抗凝蛋白方面,对纤溶系统与重型血友病临床表现异质性的关系研究仍较少。本研究拟通过分析我国重型血友病A患者的临床特点,调查患者体力活动状况,并比较不同临床表现患者多种常用纤溶指标水平,初步探讨多种临床因素对重型血友病A临床表现异质性的影响,期望能寻找有意义的临床指标以早期预测重型血友病患者临床表现严重程度,为制定个体化预防治疗方案、合理应用医疗资源提供帮助。方法一、重型血友病A临床表现的异质性及早期预测指标的观察1.病例资料：参照Bethil TC分型方案,以FⅧ活性(FⅧ：C)≤2%界定重型血友病A患者,选择在广东省血友病病例信息管理中心(南方医科大学附属南方医院)登记的有完整病史资料的重型血友病A患者共274例,排除33例FⅧ抑制物阳性患者和18例预防治疗患者。纳入研究的患者223例,中位年龄15岁(10个月-70岁),四分位数范围6-26岁。2.临床基本信息采集：采用中国血友病协作组登记表,由患者或患者家属仔细回忆后填写,并经作者反复追问核实及电话回访。主要信息包括：姓名、年龄、身高、体重、首次出血年龄、首次关节出血年龄、出血频率、关节畸形部位及数目等。根据身高、体重计算体指数(BMI)。3.FⅧ：C与抑制物检测：一期法检测FⅧ：C,Bethesda法筛查FⅧ抑制物。二、重型血友病A患者体力活动状况及其对出血频率的影响1.病例：纳入标准：年龄在16岁到69岁之间；志愿参与本研究并填写调查问卷；能独立进行步行以上体力活动；近1年内未接受3个月以上连续预防治疗；无FⅧ抑制物阳性病史；未存在其它凝血功能障碍性疾病及其它可影响日常体力活动的基础疾病者(包括肝肾功能异常、心功能不全、HIV阳性患者等)。从2011年9月至2011年11月间,共收集调查问卷47份,有效问卷45份。2.问卷：采用国际体力活动问卷(IPAQ)长卷评估患者体力活动状况。3.当面询问及电话访问再确认的方法填写问卷中所需信息,同时采集患者近1月出血次数、出血原因等临床表现资料。根据消耗代谢当量计算IPAQ分数。叁、重型血友病A临床表现异质性与纤溶相关蛋白的关系1.病例：选择重型血友病A临床表现轻度组(年出血频率≤6次/年)患者10例,临床表现重度组(出血频率>24次/年)患者10例作为对照。入组患者需达到以下条件：近1年未进行3个月以上连续预防治疗；无抑制物形成病史；无HBV、HCV、HIV感染史及其它基础疾病。2.纤溶指标的检测：D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)测定用乳胶免疫比浊法；血浆纤溶酶原活性(PLG)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)采用发色底物显色法。结果1.重型血友病A患者临床表现异质性：首次出血年龄中位数为1岁(0-35岁),四分位数0.5-2岁。首次出血<1岁、≥2岁和≥6岁者分别为94/212(44.3%)、73/212(34.4%)和23/212(10.8%)。首次关节出血年龄中位数2.25岁,四分位数范围1-5岁。首次关节出血年龄≤1岁、≥2岁和≥6岁者分别为24/94(25.5%)、54/94(57.4%)和17/94(18.1%),出生至今未发生过关节出血的7例,占7.4%。年出血频率中位数24次/年(1-180次/年),四分位数范围12-48次/年,年出血频率≤6次/年的例数为27例(12.9%)。关节畸形数目中位数2个(0-10个),四分位数范围0.75-4个。无关节畸形的患者共46例,占24.7%,其中0-14岁和15岁以上有关节畸形患者分别为42/78(53.8%)和98/108(90.7%)。关节畸形数目与年龄呈显着正相关关系(P=0.000,相关系数0.588)。2.临床表现较轻者(年出血≤6次/年)和临床表现较重者(年出血>6次/年)的首次出血年龄中位数分别为2岁和1岁(P=0.002),首次关节出血年龄中位数分别为3岁和2岁(P=0.014),均有显着统计学差异。以首次出血年龄和首次关节出血年龄为预测指标建立判别函数预测患者年出血频率(≤6次/年或>6次/年),整体判别符合率为85.6%。3.大于15岁的患者中,无关节畸形的患者首次出血年龄和首次关节出血年龄显着大于有关节畸形的患者(P=0.001)。0-14岁的患者中有无关节畸形者之间首次出血年龄和首次关节出血年龄均无统计学差异。以首次出血年龄和首次关节出血年龄为预测指标建立判别函数预测患者有无关节畸形,整体判别符合率为97.7%。4.年出血频率≤6次/年的患者平均BMI显着低于年出血频率>6次/年的患者(P=0.001),无关节畸形者BMI可能小于有关节畸形者,P值接近显着性差异(P=0.058)。BMI和年出血频率、月出血次数均呈正相关关系(P值均<0.05)。5.不同体力活动剧烈程度的患者之间出血频率和创伤性出血比例无显着差异(P值分别为0.646和0.666)；出血次数≤1次、2-4次和>4次的患者之间体力活动水平无显着差异(P=0.334)。6.临床表现轻和重的患者之间D-二聚体、纤维蛋白降解产物、α2-抗纤溶酶活性均无显着统计学差异。临床表现重度组的PLG水平为(99.13±5.94)%,临床表现轻度组的PLG活性为(85.41±7.98)%,重度组显着高于轻度组(P--0.003)。结论1.我国华南地区重型血友病A患者存在明显的临床表现异质性,主要表现在首次出血年龄、首次关节出血年龄、年出血频率和关节畸形数目等方面,与国外及我国北方地区报道相似。2.首次出血年龄和首次关节出血年龄可能是中国人重型血友病A临床表现异质性的早期预测指标。3.BMI可影响重型血友病A临床表现,BMI越大临床表现越严重。4.体力活动强度对重型血友病A患者出血频率及创伤性出血比例无明显影响。5.重型血友病A临床表现异质性可能与血浆纤溶酶原活性相关,轻度临床表现的患者血浆PLG活性较低。(本文来源于《南方医科大学》期刊2012-03-20）
丁卢胤[7]（2010）在《重型血友病临床表现异质性与抗凝蛋白及纤溶相关蛋白的关系》一文中研究指出背景和目的重型血友病患者存在着相当大的临床表现异质性。大约10-15%的重型血友病患者具有相对较轻的临床表现。基因变异的类型、整个止血系统活性的变化(包括抗凝和纤溶水平)、局部炎症及血管生成因子、凝血因子输注后的药代动力学以及环境因素等都可能对重型血友病的临床表现产生影响。在国外,比较肯定的结论是如果患者合并易栓因素,例如FV Leiden或凝血酶原G20210A突变,将可显着减轻出血表现。但在我国上述突变极其罕见,影响我国重型血友病临床表现异质性的遗传和环境因素尚不明确。本研究通过分析我国血友病患者的临床特点,检测血友病患者血浆蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶(AT)和凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)的活性水平以及组织型纤溶酶原活化物(t-PA)、纤溶酶原活化物的抑制物-1(PAI-1)的抗原水平,初步探讨抗凝蛋白和纤溶相关蛋白对重型血友病临床表现异质性的影响。方法采集2008年12月至2010年3月在北京协和医院血友病门诊就诊的血友病患者的血液标本,并登记临床信息,采集病历资料。采用一期法检测FVIII活性FVIII或FIX活性(/FIX:C), Bethesda方法检测FVIII抑制物(FVIII:I)或FIX抑制物(FIX:I),发色底物法检测AT、PC、TAFI活性,凝固法检测PS活性,ELISA法检测vWF、t-PA和PAI-1抗原。使用SPSS PASW Statistics18软件对患者的临床资料和检测数据进行统计分析。结果1.本组患者病例特点：234名血友病患者中,血友病A患者206例,占88%,血友病B患者28例,占12%。重型215例,占91.9%,中型16例,占6.8%,轻型3例,占1.3%。中位年龄20岁,四分位数范围13.8～30岁。血友病A患者FVIII:I阳性者10名,占4.9%；血友病B患者FIX:I阳性者1名,占3.6%。133名患者进行了HBsAg检测,阳性者4名,占3%。134名患者进行了HCV-Ab检测,阳性者52名,占38.8%。132名患者进行了HIV-Ab检测,均为阴性。2.重型血友病患者存在很大的临床表现异质性。首次出血年龄中位数为0.92岁,四分位数范围0.5-2岁。年出血频率中位数为18次／年,四分位数范围7.5-36次/年。畸形关节数中位数为2个,四分位数范围1-4个。3.234名血友病患者的PC、PS、AT缺乏频率分别为6.8%、6.4%、6.0%,与国内正常人群的相应缺乏频率比较(1.1%、1.2%、2.3%)显着升高(P≤0.001)。 t-PA和PAI-1抗原水平分别为13(6～21) ng/ml和35.5(14～56) ng/ml(中位数及四分位数范围),显着高于正常参考值(1～12ng/ml和5-45ng/ml)。TAFI活性水平为114.04(54.82-173.26)%(均值及95%界限值),显着高于正常参考值108(60-156)%(P=0.046)。4. HCV-Ab阳性血友病患者的t-PA水平为17(10.8～25) ng/ml(中位数及四分位数范围),阴性患者t-PA水平为11(4-15) ng/ml,阳性患者显着高于阴性患者(P=0.005)。PC、PS、AT、PAI-1、TAFI水平与慢性丙肝病毒感染无明显相关。5.重型血友病患者中,临床表现重度组的AT水平为105(100.3-110)%(中位数及四分位数范围),轻度组的AT水平为114(106-117)%,重度组显着低于轻度组(P=0.010)。未发现PC、PS、t-PA=PAI-1和TAFI水平在两组间的显着差异。结论1.本组血友病患者存在明显的临床表现异质性,主要表现在首次出血年龄、出血频率及部位、关节畸形数等方面。2.本组血友病患者PC、PS、AT活性的缺乏率显着高于正常人群。3.本组血友病患者血浆t-PA、PAI-1抗原水平显着增加。其中,t-PA水平的升高在一定程度上与血友病患者的高HCV感染率有关。本组血友病患者的血浆TAFI活性显着升高。4.重型血友病临床表现异质性可能与血浆AT活性相关。重度临床表现的患者血浆AT活性降低。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2010-06-01）
罗婷婷[8]（2009）在《我国重型血友病患者临床表现异质性与抗凝蛋白缺乏的关系研究》一文中研究指出背景：血友病A/B (Haemophilia A/B, HA/B)是一种X染色体连锁的隐性遗传性疾病,患者因凝血因子Ⅷ/Ⅸ (FⅧ/FⅨ)的基因缺陷导致血浆中该蛋白结构缺陷或含量减少,从而缺乏正常止血所需要的FⅧ/FⅨ促凝活性。血友病临床主要表现为自幼反复发生异常出血,其中以关节、肌肉出血最具特征。根据血浆中FⅧ/FⅨ活性的高低,将血友病进行临床严重程度分级：重型<1%,中型1%-5%,轻型5%-40%。重型血友病患者若未接受治疗,平均每年会发生15至35次自发的关节、肌肉出血。但是重型血友病临床表现存在很大的异质性,约有10%-15%的重型血友病患者临床表现为相对轻度的出血。国外对重型血友病临床表现异质性原因的研究,包括促凝和抗凝蛋白水平异常,纤溶相关因素的影响,炎症因子、免疫调节因子和血管生成因子的作用等。目前仅证实FV Leiden突变对临床表现的异质性存在显着影响。本研究通过分析我国重型血友病患者的临床特点,展现重型血友病患者临床表现的异质性；并初步探讨我国重型血友病患者临床表现异质性的原因。目的：1.分析我国重型血友病患者的临床特点,展现其临床表现的异质性。2.探讨抗凝蛋白缺乏与我国重型血友病患者临床表现异质性的关系。方法：1.赴北京、河北、新疆等地采集遗传性血友病患者的临床资料及血样,2.用一期法检测FⅧ/FⅨ活性(FⅧ:C/FⅨ:C), ELISA法检测血管性血友病因子(vWF)抗原,Bethesda方法检测FⅧ/FⅨ抑制物FⅧ/FⅨ发色底物法检测抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性和蛋白C(PC)活性,凝固法检测蛋白S(PS)活性。3.使用SPSS17.0统计软件对患者临床信息和实验室检查结果进行统计学分析。P<0.05认为有统计学差异。结果：1.重型血友病患者临床表现特点：首次出血年龄中位数为1岁,范围在0-19岁。首次关节出血年龄中位数为3岁,范围在0.03-16岁。出血频率中位数为12次/年,轻者每年不到一次出血,重者几乎每周1-2次出血。关节畸形数目中位数为2个,范围在0-10个；其中有16例无关节畸形,占12.2%。2.血友病患者抗凝蛋白(PC、AT-Ⅲ、PS)缺乏的情况：244例测定了PC和AT-Ⅲ活性,279例测定了PS活性,PC、AT-Ⅲ和PS活性缺乏比率分别为11.1%、6.8%、6.6%,均显着高于正常人群,P<0.005。分析抗凝蛋白缺乏与血友病患者临床特点的关系：PC、AT-Ⅲ、PS缺乏与血友病轻、中、重型分型无相关性；将患者按出血频率不同分为叁组：轻度出血(出血≤5次/年)、中度出血(6-23次/年)和重度出血(≥24次/年),PC、AT-Ⅲ、PS缺乏率与出血严重度无明显相关性。3.重型血友病临床表现与抗凝蛋白(PC、AT-Ⅲ、PS)缺乏的关系：无FVⅢ/FIX抑制物的重型血友病患者,测定PC和AT-Ⅲ130例,缺乏例数分别为11例和6例,占8.5%和4.6%；测定PS143例,8例活性缺乏,占5.6%。以出血频率和首次出血年龄为标准分为：临床表现轻度组(年出血<12次且首次出血年龄>1岁)和临床表现重度组(年出血>12次且首次出血年龄≤1岁),AT-Ⅲ缺乏率在轻度组中显着高于重度组,P=0.042。结论：1.我国重型血友病患者临床表现有明显异质性,主要表现在首次出血年龄、首次关节出血年龄、出血频率、关节畸形数目方面,与国外研究基本符合。2.我国血友病患者抗凝蛋白PC、AT-Ⅲ、PS缺乏率均显着高于正常人群。3.重型血友病患者AT-Ⅲ缺乏与其临床表现异质性相关。AT-Ⅲ缺乏率在轻度出血组中显着高于重度出血组。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2009-06-01）
马良坤,林守清,何方方,张颖[9]（2005）在《继发性高促性腺激素闭经的病因与临床表现的异质性——附245例病历分析》一文中研究指出目的探讨继发性高促性腺激素闭经(SHA)的病因与表现的异质性(多样性)以及治疗对策。方法回顾性分析245例SHA病历,电话或通信随访到71例,描述其病史、症状、体格检查、实验室、影像学、腹腔镜及骨密度检查指标、治疗和随诊情况。结果病因可能涉及遗传、免疫、手术、放疗、化疗、免疫抑制治疗等医源性因素以及受感染、环境和心理等影响。闭经之前月经形式多种多样,闭经之后7例患者一度恢复自然月经,甚至妊娠。72.7%的患者呈低骨量。结论SHA从病因、病程到临床表现都有明显的多样性,对SHA不要放弃促生育的努力,还应关注其低骨量等健康问题。(本文来源于《中国妇幼保健》期刊2005年17期）
张英,王朝霞,钮淑兰,许玉凤,裴佩[10]（2005）在《线粒体DNA A3243G点突变的临床异质性表现》一文中研究指出目的探讨线粒体DNAA3243G点突变的临床表现特点。方法以25例临床怀疑为线粒体病,经血或肌肉线粒体DNA检查证实有A3243G点突变的线粒体脑肌病患者为研究对象,分析其临床表现、脑影像学特点、血乳酸水平和肌肉病理检查结果。结果基因检测证实25例患者均存在比例不同的线粒体DNAA3243G点突变,但临床表型有很大不同,其中19例为线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS),2例为无法分类的线粒体脑病,2例为松软儿,1例为Kearns-Sayer综合征(KSS),1例为线粒体胃肠肌病。大部分患者脑影像学检查可见病灶,肌肉活检可见蓬毛样红纤维改变,所有患者均有血乳酸水平增高。结论线粒体DNAA3243G点突变的临床表现和脑影像学均呈高度的异质性。对表现为多系统受累的患者,如果同时合并高乳酸血症,就应考虑线粒体病的可能,应进行线粒体DNA突变的检查以明确诊断。(本文来源于《中国医学科学院学报》期刊2005年01期）
临床表现异质性论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
线粒体是普遍存在于真核细胞的半自主性细胞器,也是利用其呼吸链进行氧化磷酸化分解营养物质提供能量的场所。但是伴随电子和质子传递过程会出现一些电子漏和质子漏生成活性氧等,毒害线粒体复合物。使电子传递链功能受阻,从而不能高效合成ATP使需求能量高的部位如大脑、骨骼肌、心脏、内耳等器官出现异常引发临床症状。线粒体氧化磷酸化功能受阻常常累及骨骼肌的症状称为线粒体肌病,但以中枢神经系统为主要病变部位时则称为线粒体脑肌病,以线粒体脑肌病伴随高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS)最为典型,其中80%以上的MELAS是由线粒体tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G突变引起的。本研究收集的6例MELAS患者来自浙江大学医学院附属第二医院神经内科,对6个先证者及母系成员进行体格检查包括听力测试、血糖测试、家族史和用药史的调查。对6例先证者进行脑部影像学检查包括脑部核磁共振(MRI)和波谱(MRS)分析,骨骼肌进行改良Gomori染色及琥珀酸脱氢酶等酶染系列和电镜检查。6例先证者还进行外周血线粒体全基因组测序,tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G异质性突变检测包括Apa I酶切鉴定和焦磷酸测序。对两例tRNALeu(UUR)基因3243A>G阴性MELAS/Leigh患者的肌肉线粒体DNA进行3243A>G突变检测、核基因POLG1和SURF1进行突变筛查,并且探讨tRNALeu(UUR)基因3243A>G异质性与MELAS患者临床表型的相关性。6例先证者临床表现均有反复的抽搐、脑卒中样发作和高乳酸血症等MELAS综合征典型症状；影像学表现均有典型的颞/顶枕大片异常信号,符合MELAS表现,其中2例患者同时有中脑小脑异常信号,符合MELAS/Leigh重迭综合征表现,3例患者MRS见到典型的乳酸波。6例先证者肌肉病理结果均显示破碎红细胞纤维、SDH染色强阳性纤维、电镜下形态和数量异常的线粒体和／或结晶样包涵体。分子水平检测结果显示,4例MELAS患者血液中携带tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G异质性突变,且突变比例范围为29%-59%,临床严重程度与其异质性基本呈现正相关。两例MELAS/Leigh迭加综合症患者未检测到tRNALeu(UUR)基因m.3243A>G突变,其中一名患者血液中检测到m.13094T>C异质性突变而肌肉中该突变几乎为同质性。另外一名患者未检测线粒体基因致病性突变,只是检测到的多态性位点m.11084A>G报道与MELAS/Leigh相关。两例MELAS/Leigh迭加综合症患者在核基因POLG1和SURF1未检测到任何致病性突变。随后的工作将对其他与Leigh综合症相关的核基因进行筛查以期发现致病原因。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
临床表现异质性论文参考文献
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