王林森（莒南县食品药品监督管理局276600）
【摘要】目的采用湿法制粒制备阿齐沙坦片，并对其进行质量评价。方法以溶出度为考察指标，采用正交试验设计对处方进行优化，以处方中乳糖的用量、微晶纤维素内外加的比例、低取代羟丙基纤维素的用量及粘合剂的浓度为因素进行处方的优化。对优化后处方所制片剂进行体外溶出度验证试验及影响因素(高温、强光、高湿)考察。结果最佳处方乳糖的用量10%（W/W）、微晶纤维素内外加的比例1:3、低取代羟丙基纤维素的用量5%（W/W）及粘合剂的浓度1.0%。溶出度平均为96.8%，影响因素试验中光照条件下制剂的稳定性均较好。结论各考察指标均符合规定，该处方工艺可靠。
【关键词】阿齐沙坦制备正交试验
【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）31-0119-03
PreparationandQualityofAzilsartanDispersibleTablets
WangLin-sen（JunanFoodAndDrugAdministration,Junan276600,China）
【ABSTRACT】OBJECTIVE:AzilsartanTabletswerepreparedbygranulationmethod,andtocontrolitsquality.METHODS:TheformulationofAzilsartanTabletswasoptimizedbyorthogonaldesignusingdissolutionratioasthemainevaluationparameter.Theamountoflactoseandlow-substitutedhydroxypropylcellulose,theratioofinternalandexternalMCCandtheconcentrationofHPMCwereusedasfactors.Thenvertificationtestontheinvitrodrugdissolutioncharacteristicsoftheoptimizedtabletswereperformedandtheinfluencingfactors（hightemperature,highlight,andhighmoisture）wereinvestigatedaswell.RESULTS:TheoptimizedformulationofAzilsartanTabletswasasfollows:10%lactose,theratioofinternalandexternalMCC3:1,5%L-HPCandtheconcerntrationofHPMC1.0%.Thedrugdissolutionwas96.8%.Intheinfluencingfactortest,thetabletswerestableunderhighlight.CONCLUSION:EachindexoftheprescriptionofAzilsartanTabletsmeetrequirements.Thetechnologyisstableandreliab1e.
【KeyWords】AzilsartanPreparationOrthogonaltest
阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药。它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统（RAS）活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）完成了该药物三期临床试验。临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。目前国内尚未见阿齐沙坦片的相关报道。本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦片,并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。
1材料
1.1仪器
TDP型单冲压片机(上海天凡药机制造厂)；2RS-8G智能溶出试验仪（天津海益达科技有限公司）；UV-2450紫外分光光度计（日本岛津公司）
1.2试药阿齐沙坦（浙江台州保隆化工有限公司）；微晶纤维素（AvicelPH101，上海昌为医药辅料技术有限公司）；一水乳糖（上海昌为医药辅料技术有限公司）；淀粉（安徽山河药用辅料有限公司）；羟丙甲纤维素（METHOCEL™E5，广州市天润药业有限公司）；低取代羟丙基纤维素（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（湖南尔康制药股份有限公司）。
2试验方法及结果
2.1制备工艺
将原料、乳糖、部分微晶纤维素、淀粉及低取代羟丙基纤维素按等量递加法混匀，以羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥1h，整粒，加入微晶纤维素及硬脂酸镁，混合均匀，压片（片重约135mg），包衣（增重2.5～3.0%）。
2.2微晶纤维素用量的选择
在原辅料相容溶性试验及对溶出度的影响的基础上，本品选择微晶纤维素为填充剂，用量为30%压片后的成型较好。本实验采用微晶纤维素具有海绵状多孔管状结构，遇水后.水分子易进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键起到崩解剂的作用，有利于药物的溶出。
2.3处方处方优化
在预试验基础上考察发现，影响片剂质量的主要因素为乳糖用量（A）、微晶纤维素内外加的比例（B）、低取代羟丙基纤维素的用量（C）及羟丙甲基纤维素水溶液浓度（D），因此采用正交设计法按L9（34）正交表设计成四因素三水平的正交试验，以崩解时间为考察指标。其实验结果见表1、2。
表1因素水平表
Tab1Levelsoffactors
水平因素
ABCD
130%1:11%0.5%
220%1:23%1.0%
310%1:35%1.5%
表2试验处方设计
Tab2Resultsoforthogonaltests
试验号ABCD崩解时间/s
1111170.4
2122286.7
3133397.6
4212378.4
5223195.6
6231276.3
7313292.7
8321373.1
9332186.2
均值184.9080.5073.2784.07
均值283.4385.1383.7785.23
均值384.0086.7095.3083.03
极差1.476.2022.032.20
结果表明，辅料用量对分散片崩解时间的影响为C>B>D>A，通过正交试验得到较优处方为A1B3C3D2,考虑到压片时片剂较好的可压性，选择处方为A3B3C3D2。
3质量评价
照上述制备工艺及优化的处方A3B3C3D2，重新制备三批样品，对其进行了体外溶出度及影响因素的考察。
3.1溶出度测定
标准曲线：精密称取阿齐沙坦对照品10.51mg，精密称定，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液I。精密量取溶液I2ml、4ml、5ml、6ml、7ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在240nm的波长处测定吸收度。以浓度C（µg/ml）为横坐标，以吸收度A为纵坐标，进行线性回归。试验结果见表3。
回收率：对照品溶液：精密称取阿齐沙坦对照品10.53mg置100ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液：分别按处方量的80%、100%、120%，精密称取阿齐沙坦对照品约8.0mg、10.0mg、12.0mg，每个浓度3份，共9份，分别置100ml量瓶中，按处方加入辅料，加pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
分别取上述对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在240nm的波长处测定吸收度。计算回收率。试验结果见表3。
精密度：取线性关系试验项下浓度为10.51μg/ml的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在240nm的波长处连续测定吸收度6次并记录，试验结果见表3。
溶液稳定性：取溶出度测定项下的溶液，分别于0、1、2、4、6小时按溶出度方法测定，考查溶液稳定性，结果见表3。
表3溶出度方法学验证结果
Tab3Resultsofthevalidateddissolutionmethod
项目验证结果
线性阿齐沙坦在2.102～7.357µg/ml的浓度范围内浓度与其吸收度A呈良好的线性关系，相关系数为0.9991。
回收率平均回收率为99.2%，RSD为1.13%。
精密度RSD为0.96%。
溶液稳定性溶液于0、1、2、4、6h的RSD为1.12%，溶液较稳定。
结果表明，本法线性、精密度、回收率及溶液稳定性均良好。
测定方法取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），转速50r•min-1，以pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）900mL为出介质，温度37℃。依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；另精密称取阿齐沙坦对照品适量，用pH6.8磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在240nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。
3.2体外溶出度试验
照2.1项下制备方法，分别对制备三批样品,照3.1项下方法进行了体外溶出度试验，结果见图1。
图1三批样品的溶出曲线
Fig.1Diagramofdissolutoincurvesinthreebatches
由图可知，采用该处方工艺制备的三批样品溶出度基本一致，其平均溶出度为96.8%。
3.3影响因素试验
采用铝塑复合膜包装，将自制样品片直接放置于下述条件下：60℃(高温)；相对湿度92.5％(高湿)；照度4500lx(强光)。分别于0、5、10d取样，试验结果间表4。
表4影响因素考察实验结果（n=3）
Tab4Resultsofstabilityexperimentsofsample
条件时间/d外观溶出度/%有关物质/%含量/%
0除去包衣，白色片95.40.21100.1%
光照5除去包衣，白色片96.80.2499.54%
10除去包衣，白色片97.20.2498.25%
高温5除去包衣，白色片96.30.3199.21%
10除去包衣，类白色片96.40.3599.01%
高湿5除去包衣，白色片95.10.2499.67%
10除去包衣，白色片97.30.2899.58%
光照、高温（60℃）及高湿（92.5％）试验结果表明，高温（60℃）及高湿（92.5％）5天、10天外观、溶出度、含量基本没有变化，高温10天有关物质略有升高，光照试验各考察指标均无明显变化。因此为保证本品稳定性，采用双面铝塑复合膜包装。
4讨论
本实验中湿法制粒压片，处方中使用微晶纤维具有海绵状多孔管状结构，遇水后，而且水溶性的乳糖可以更利于水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键起到崩解剂的作用。本处方中外加羧甲基淀粉钠作为崩解剂，对促进片剂迅速崩解起到了良好作用。本实验所选用了传统工艺、成本较低，容易实现产业化生产。
参考文献
[1]KathyZaiken,PharmD,JudyW.M.Chengetc.AzilsartanMedoxomil:ANewAngiotensinReceptorBlocker.ClinicalTherapeutics,2011,33(11):1577-1589.
[2]KeijiKusumoto,HidekiIgata,MamiOjimaetc.Antihypertensive,insulin-sensitisingandrenoprotectiveeffectsofanovel,potentandlong-actingangiotensinIItype1receptorblocker,azilsartanmedoxomil,inratanddogmodels.EuropeanJournalofPharmacology,2011,669(1-3):84-93.