单学赟周燕孙乃同王纯斌盐城市第三人民医院江苏盐城２２４００１通讯作者:王纯斌,男,主任医师,盐城市第三人民医院.
【摘要】随着人口老龄化,多发性骨髓瘤的发病率也不断上升,骨痛和骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨病相关事件给多发性骨髓瘤患者带来极大的痛苦,因此研究和治疗多发性骨髓瘤骨病成为热点.近几年,骨髓微环境的深入研究为多发性骨髓瘤骨病的治疗提供了新的靶点和理论依据,本文就多发性骨髓瘤骨病发病机制以及细胞因子靶向治疗方面进行综述.【关键词】多发性骨髓瘤骨病;发病机制;细胞因子;治疗进展ShanXueyun,ZhouYan,SunNaitong,WangChunbin．DepartmentofHematology,YanchengThirdPeople’sHospital,Yancheng２２４０００,JiangsuProvince,ChinaCorＧrespondingauthor:WangChunbin【中图分类号】R７３３．３【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０２４５－０２
目前临床上,导致多发性进行性骨损害的最常见血液系统肿瘤是多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)[１];其约占血液系统肿瘤的１０％－１５％.其典型骨损害主要表现为骨质疏松、溶骨性损害、病理性骨折、高钙血症及骨痛,或同时存在上述几种病变,又称为多发性骨髓瘤骨病(myelomabonedisease,MBD)[２],MBD对MM患者的长期生存和生存质量有极大不利影响.
１多发性骨髓瘤骨病的发病机制溶骨增加、成骨减少或消失是多发性骨髓瘤骨病的典型特点[３].绝大部分的多发性骨髓瘤都有破骨细胞介导的骨质吸收增加,该细胞受来自恶性浆细胞或骨髓微环境中其它细胞的各种刺激,出现数量增多、功能活跃,进而出现溶骨.在骨损之处,新骨形成亦呈现出减少或消失趋势.１．１破骨性骨吸收提升骨髓瘤细胞与基质细胞,可产生多种细胞因子,如核因子NF－κB受体激活物(RANK)系统、巨噬细胞炎症蛋白(MIP－lα)、IL－６、IL－１１、TNF－α、TNF－β、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等;这些细胞均与破骨细胞形成和疾病活动有关.其最主要的作用机制是多种细胞因子联合或协同直接或间接刺激破骨细胞,增加破骨细胞的活性,引起溶骨性病变[４].(１)细胞核因子κB受体活化因子:RANKL增加是骨髓瘤细胞通过细胞－细胞接触增加成骨细胞/基质细胞RANKL的表达、骨髓瘤细胞直接表达RANKL增加和骨髓瘤细胞上调活化T淋巴细胞产生RANKL所致[５];同时,OPG在MM患者骨质微环境中作用较在正常人群中的作用减退.在MM细胞上几乎无法检测到OPGmRNA或蛋白的表达,MM细胞抑制基质细胞产生OPG;MM患者血清OPG水平与X线显示的骨损坏的程度呈显著负相关,与骨更新指数－Ⅰ型胶原的碳氧末端前肽水平呈显著正相关[６－７].(２)巨噬细胞炎性蛋白－１α:巨噬细胞炎性蛋白－１α(macrophageinflammatoryprotein－１α,MIP－１α)是一种低分子量趋化因子,由骨髓瘤细胞产生[８].MIP－１α可调节激活正常T细胞表达和分泌细胞因子家族.MIP－１α可以直接激活OC[９].在活动性MM和出现骨损害患者的骨髓和血清中都能检测到MIP－１α.因此,可临床中可通过血清中巨噬细胞炎症蛋白水平高低来判断多发性骨髓瘤病MBD,并利用MIP－１α增长程度判断骨病破坏情况.(３)IL－６MM患者可以自分泌和旁分泌IL－６,IL－６作为MM细胞和破骨细胞的生长因子,可刺激破骨细胞形成并抑制其凋亡.IL－６还可增加破骨前体细胞的数量,并增强其他破骨细胞生成因子的作用.(４)血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VascularendothelialgrowthfacＧtor,VEGF)在多种恶性疾病包括MM疾病的进展和瘤细胞的迁移中均起重要作用[１０].其机制一般为VEGF直接或间接地活化破骨细胞,引起或加重MM的溶骨性损伤.
１．２成骨细胞抑制MM骨病的另一症状表现为骨生成抑制,有研究表明当肿瘤负荷失衡,成骨细胞活性受到明显抑制.目前已发现多种细胞因子异常可能在抑制成骨细胞形成和分化中发挥作用,主要有Wnt受体复合物DKK、分泌型卷曲相关蛋白sFRP－２、Runt相关转录因子Runx２[１１].Wnt信号通路的关键因子β－catenin可以诱导成骨细胞的成熟分化[１２].目前的研究表明,由骨髓瘤细胞、成骨细胞、骨髓基质细胞分泌的DKK１,作为Wnt抑制因子,抑制成骨细胞的分化,基因表达谱研究显示DKK１与骨髓瘤骨病的程度有关[１３].在动物实验中,在SCID－荷瘤小鼠中使用DKK－１抗体可以减轻溶骨,增加成骨细胞数量,并明显减少骨髓瘤负荷.细胞培养中发现人骨髓瘤细胞还分泌Wnt信号途径的抵抗物sFRP－２;sFRP－２能明显抑制骨的形成.２多发性骨髓瘤骨病的治疗２．１常规治疗目前对于MM骨病的治疗尚无特效治疗方法,临床中普遍采用化疗方式缓解肿瘤负荷,减轻疾病症状,不过对于MM骨病的改善无明显作用.双膦酸盐属于治疗该病症的主要用药,虽能够抑制肿瘤的生长与骨破细胞活性,但也无法阻止骨病变发生.临床较多研究学者根据MM骨病致病机制利用沙利度胺、来那度胺等免疫调节药物抑制破骨细胞形成,阻止破骨细胞形成,从而抑制骨结构破坏;结合蛋白酶体抑制剂来促进骨形成.
２．２靶向治疗在多发性骨髓瘤骨病中RANKL－OPG系统的异常则成为当前重点的治疗靶点.例如OPG异常时可提升AMGN－０００７使骨吸收标志出现迅速且持续的剂量依赖性降低,不过因顾忌OPG特性抗体的出现,因此该药未能深入研发.Denosumab则是是人源化的特异性抗RANKL单克隆抗体,能够对RANKL进行中和,从而阻止RANKL与RANK想结合.由于在多发性骨髓瘤骨病的发病机制中Dkk１具有重要影响,因此可应用BHQ８８０控制β－catenin水平,通过IgGl抗体阻断LRP５(６)和DKK１的结合,从而抑制WNT信号途径.上述靶点治疗方向均主要以促进成骨细胞的骨形成为主要治疗目的.Ras基因的突变一般与MM预后不良及严重多发性骨髓瘤骨病有关,在初诊的MM中发生率约３９％,在复发MM患者中发生率达８１％.Ras的激活需要进行法尼基化,法尼基转移酶介导这一过程.因此,可将法尼基转移酶作为药物作用的靶点,从而抑制Ras的活化,治疗多发性骨髓瘤.PTK(ZK２２２５８４)为VEGFR２特异性抑制剂,对VEGFR１也有部分抑制作用,体外证实亦能增强地塞米松的抗骨髓瘤作用.靶向于MM细胞内的信号转导及与骨髓微环境的相互作用的治疗制剂还包括了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、IκB抑制剂、IGF－１抑制剂和热休克蛋白９０(HSP９０)抑制剂等,大部分处于临床前研究阶段,部分正在进行临床试验.３结语MM骨髓微环境的深入研究,为MM骨病的治疗提供了新的靶点和理论依据,随着硼替佐米、来那度胺、BHQ８８０、ACE－００１、重组人骨保护蛋白等药物的体内外实验不断开展,新药的临床研究以及不同药物的联合使用也为MM骨病的治疗提供新的策略.
参考文献[１]洪娟,汪兴洪．多发性骨髓瘤骨病发病机制的研究及治疗进展[J]．中国临床药理学与治疗学,２０１３,１８(６):７０５－７０９．[２]SilvestrisF,LombardiL,DeMatteoM,etal．Myelomabonedisease:pathogeneticmechanismsandclinicalassessment．LeukRes．２００７;３１:１２９[－１３８．３]彭凤平,付蓉．多发性骨髓瘤骨病骨代谢物研究进展[J]．中华血液学杂志,[２０１４,３５(１１):１０３０－１０３３．４]CMEdwards,JZhuang,GRMundy．Thepathogenesisofthebonediseaseof[multiplemyeloma．Bone．２００８;４２:１００７－１０１３．５]GiulianiN,CollaS,MorandiF,etal．Lackofreceptoractivatorofnuclearfactor－kBligand(RANKL)expressionandfunctionalproductionbyhuman[multiplemyelomacells．Haematol．２００５;９０:２７５－２７８．６]王宁,黄瑞宏,李祎等．多发性骨髓瘤患者间充质干细胞TAZ和Wnt/β－catenin基因表达及其骨潜能的研究[J]．白血病??淋巴瘤,２０１１,２０(１１):６５２[－６５５７]FengR,AndersonG,XiaoG,etal．SDX－３０８,anonsteroidalantiinflammatoryagent,inhibitsNF－kappaBactivity,resultinginstronginhibitionofosteoclastformation/activityandmultiplemyelomacellgrowth．Blood．２００７;[１０９:２１３０－２１３８．８]赵宁,严冬雪．多发性骨髓瘤骨病发生机制及诊疗研究进展[J]．中国临床新医学,２０１４,(６):５６８－５７２．．[９]JVLobato,ACMaurício,JMRodrigues,etal．Jawavascularosteonecrosisaftertreatmentofmultiplemyelomawithzoledronate．JPlasticReconstrAes．２００６;[６１:９９－１０６．１０]何爱丽,白菊．多发性骨髓瘤的蛋白质组学研究[J]．西部医学,２０１３,２５(７):[９６４－９６７．１１]杜鹃,侯健．骨髓瘤发病与诊治进展:２０１３年欧洲血液学会年会报道[J]．白血病??淋巴瘤,２０１３,２２(８):４５１－４５２．[１２]LAIYue－yun,HUANGXiao－jun,CAIZhen等．PrognosticpowerofabnorＧmalcytogeneticsformultiplemyeloma:amulticenterstudyinChina[J]．中华医学杂志(英文版),２０１２,１２５(１５):２６６３－２６７０．[１３]HeiderU,WKaiserM,MiethM,etal．SerumconcentrationsofDKK－１deＧcreaseinpatientswithmultiplemyelomarespondingtoanti－myelomatreatＧment．EurJHaematol．２００９;８２:３１－３８．