湖南航天医院湖南长沙410000
【摘要】目的：分析肝癌介入术后急性肝肾功能衰竭的原因并吸取相关经验教训。方法：采用回顾性方法，介绍我科收治一例肝癌TACE术后出现急性肝肾功能衰竭的诊治体会。结果：肝癌TACE术后肝肿瘤细胞大量溶解坏死造成肿瘤溶解综合征所致急性肝肾功能衰竭。结论：肝癌TACE术前有效评估及预处理，术后严密监测血生化指标，予以保肝、护肾、碱化、补液、利尿、维持水电解质平衡等对症支持治疗可改善TACE术后以急性肝肾功能衰竭为主要表现的肿瘤溶解综合征的预后。
【关键词】TACE；急性肝肾功能衰竭；肿瘤溶解综合征
Abstract：objective：toanalyzethecausesofacutehepaticandrenalfailureafterlivercancertranscatheterarterialchemoembolization（TACE）anddrawrelevantlessons.Methods：tointroducetheexperienceofdiagnosisandtreatmentofacutehepaticandrenalfailureafterTACEinourdepartment.Results：livertumorcelllysisandnecrosisafterTACEcausedacuteliverandkidneyfailure.Conclusion：theprognosisofacutehepaticandrenalfailureafterTACEoperationcanbeimprovedbyeffectiveevaluationandpretreatmentbeforeTACEandcloselymonitoringbloodbiochemicalindexesandprovidingsymptomaticsupportsuchasliverprotection，kidneyprotection，alkalization，fluidrehydration，diuresisandmaintenanceofhydroelectrolytebalance.
Keywords：TACE，acutehepaticandrenalfailure，tumordissolutionsyndrome
肝癌是我国常见恶性肿瘤，发病率仅次于肺癌，位列第二位。我国是乙型肝炎患者数量多，大多数肝癌是在肝炎后肝硬化的基础上发生的。肝癌目前治疗以外科切除手术为主，对无手术机会和术后复发的患者则采取肝动脉栓塞化疗（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、放疗、氩氦刀、靶向药物治疗等多种手段，在治疗上取得了一定的疗效。本院收治1例肝癌行TACE术后出现急性肝肾功能衰竭，为肿瘤溶解综合征表现，在实体瘤相对少见，特此报告，提供相关诊治经验[1]。
1病情简介
1.1主诉
女性患者，81岁，因“右侧胁肋部胀痛1年余，加重3天”于2018年9月6日入院。
1.2现病史
患者1年余前因右侧胁肋部胀痛行腹CT检查示：肝右叶巨大占位，可疑肝Ca，未诊治。3天前右侧胁肋部胀痛加重就诊。无呕吐、黑便等不适，饮食、睡眠可，体重无变化。入院查体：肝剑突下15cm、肋下12cm，质地中等，肝脏边缘钝，表面粗糙，明显压痛。余体查阴性。
1.3入院诊治经过
入院查肝功能：胆红素7.5umol/L，谷草转氨酶50U/L，余正常。乙肝三对示大三阳。血常规示血红蛋白91g/L。心肌酶、降钙素原，甲胎蛋白、尿沉渣、大便常规及隐血、肾功能均示正常。腹部增强CT：巨块型肝癌（约13×10cm大小）合并少许出血。胆囊受压肿大。临床诊断为肝癌。予以止痛、护肝，抗乙肝病毒，控制血压等治疗。患者巨大肝癌，病灶包膜尚完整，肝功能childA级（6分），2018年9月21日DSA下行TACE治疗，灌注奈达铂20mg。9月22日患者出现头晕，精神变差，对答切题。测血压高达170/87mmHg，口服降压药效果差，并出现酱油色尿，伴发热最高38.3℃，尿少，双下肢轻度水肿。急查尿沉渣：浅红色，无异常红细胞，红细胞15个/μl，潜血3+cell/μl，胆红素阴性，白细胞2+cell/μl，蛋白2+g/L。血红蛋白：99g/L。肝功能：谷丙转氨酶1608U/L，谷草转氨酶7952U/L，总胆红素54.8μmol/L，间接胆红34.7μmol/L，直接胆红素20μmol/L，总胆汁酸28.7μmol/L，总蛋白38.9g/L。肾功能：尿素氮10.75mmol/L，尿酸556μmol/L，肌酐157.7μmol/L。电解质：Na+132.5mmol/L，K+6.47mmol/L。心肌酶：乳酸脱氢酶14371IU/ml，肌酸肌酶同工酶118U/L，肌红蛋白174ng/ml。凝血功能示大致正常。患者TACE术后出现酱油色尿，查尿胆红素不高，血红蛋白无降低，急性溶血反应可排除；诊断考虑巨大肝癌TACE术后肝瘤细胞大量溶解坏死，出现肿瘤溶解综合征所致急性肝肾功能衰竭。建议血液透析，患者拒绝。治疗上予硝普钠泵入控制血压，碳酸氢钠碱化尿液，还原型谷胱甘肽及异甘草酸镁联合护肝，地塞米松减轻肿瘤坏死炎症反应，补钠，降钾，水化，呋塞米利尿，人血白蛋白培补，乳果糖通便，头孢曲松抗感染，尿毒清颗粒、血尿胶囊护肾等对症支持治疗。复查肝肾功能及心肌酶指标逐渐下降，电解质、血压恢复正常。10月19日复查谷丙及谷草转氨酶、总胆红素、肌酐均正常。复查腹部CT：肝肿块碘油造影沉积均匀，肿块内坏死区多，肿块较前缩小。
1.4既往史
有“慢性病毒性肝炎乙型”，“高血压病3级极高危组”、“冠心病心肌缺血”病史。
2讨论
肝癌早期无明显临床症状，发现时多为晚期，已无手术切除机会。静脉及口服化疗药物对肝功能损害较大，且效果差，临床上不推荐。肝癌的血液供应90-95%来自肝动脉，而TACE就是经过导管既给化疗药物，又给栓塞剂，两种途径直达肝肿瘤组织，引起肿瘤组织的缺血缺氧坏死，达到抗癌目的。TACE具有微创、风险低，可联合化疗药物提高局部治疗率而不增加全身副反应等优点，目前研究表明TACE术后肿瘤坏死率可达30%左右[2]，显著延长了原发性肝癌（PHC）患者的生存期，该手术被认为是不经手术切除中晚期肝癌患者的首选方法[3-4]。TACE术也有严重并发症的个例报道，比如上消化道出血、肺栓塞、自发性肝癌破裂出血、胆汁瘤、胃肠道穿孔等[5]。
本文对我院肝癌TACE术后出现急性肝肾功能衰竭1例进行分析，诊断考虑为肿瘤溶解综合征表现。急性肝功能衰竭（ALF）是指各种原因引起肝细胞大面积坏死或严重肝功能损害，出现以黄疸、腹水、肝性脑病和凝血功能障碍等为主要表现临床综合征。本病的主要临床特征是起病急，进展迅速。ALF诊断标准[6]：（1）胆红素进行性升高，每日可升高17.1～34.2μmol/L，数天内即可达171μmol/L以上。同时转氨酶进行性升高，严重者出现“胆-酶分离”。（2）凝血酶原时间延长（>15s）和凝血酶原活动度降低（<40%）。血小板<50×109/L，血纤维蛋白原减少（<1.25g/L），血清胆碱酯酶活力<40%。（3）影像学检查：提示肝脏体积进行性缩小。（4）.组织病理学检查：肝细胞大面积坏死超过肝实质的2/3；伴存活肝细胞严重变性，窦壁网架不塌陷或少量不完全性塌陷。本例患者入院查肝功能、尿沉渣示大致正常，TACE术后第二天出现谷丙及谷草转氨酶呈上百倍的升高，胆红素也明显升高，伴发热，考虑为巨块型肝癌TACE术后肝肿瘤细胞大面积溶解坏死入血所致。一旦出现ALF，死亡率很高，近年来随着肝移植、人工肝等技术的发展，病死率有明显下降。同时积极的护肝药物、大量的糖皮质激素治疗、适当的抗炎治疗在改善ALF的预后亦有不能小觑的效果。
急性肾功能衰竭[7]（ARF）是指肾小球滤过率突然或持续下降，引起氮质废物体内储留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，所导致各系统并发症的临床综合征。诊断标准①术前肾功能正常。②内生肌酐清除率<80ml/min③血清肌酐>177μmol/L④术后肾小球滤过率较基础降低50%、血清肌酐较基础值升高50%，⑤临床出现少尿或无尿。ARF作为临床的危重急症，尽管近年来血液净化疗法技术不断进步，且应用普遍、对重症病人救治力的提高很多，但其死亡率仍高达30％-80％[8]。本例患者TACE术前肾功能、尿沉渣均正常，术后出现高钾，酱油色尿、尿少，肌酐值较基础值升高50%，故考虑ARF。ARF出现后首选血液透析，但本例患者拒绝，我科采用尿毒清颗粒、包醛氧淀粉、血尿胶囊、碱化尿液、利尿排毒、维持水电解质平衡等综合治疗亦使肾功能缓慢恢复至正常。
肿瘤溶解综合征（tumorlysissyndrome，TLS）是肿瘤细胞快速溶解后细胞内容物及其代谢产物迅速释放入血，导致身体无法正常排泄这些物质，从而引起一系列如肝肾功能损害、高钾、高磷、低钙血症、肝肾功能损害等为表现的综合征[9]。TLS常发生于肿瘤化疗后的1～7d，但部分生长迅速的恶性肿瘤，比如肝癌细胞由于局部缺血、缺氧，大量肿瘤细胞破坏、自溶而出现TLS。TLS在血液恶性肿瘤的治疗过程中常见，而实体瘤的急性TLS相对少见，原因通常认为高强度、大剂量的化疗药物对血液肿瘤治疗非常敏感有效，而实体瘤的癌细胞对化疗相对不敏感[10]。近年来有关实体肿瘤TLS的病例报告逐渐增多，但多发生在晚期远处转移的恶性肿瘤，比如骨转移，骨髓浸润等，或者肿瘤负荷巨大，治疗敏感、肿瘤消退显著患者。研究发现，TLS发生的诱因主要分为两种：细胞毒药物的治疗和非细胞毒药物的治疗（如放疗），以前者多见，其中化疗在导致TLS发生的所有因素中排在首位。目前公认的发生TLS的影响因素包括[11]：（1）肿瘤大小、生长速度及对抗肿瘤药物的敏感性。（2）患者的基础情况，如脱水、高尿酸、肾功能不全等导致细胞代谢产物清除率下降，从而大大增加了TLS发生的风险。因此治疗前有效的评估是避免TLS发生的关键[12-13]。本例患者在TACE术后出现肝肾功能指标急剧升高，尿变为酱油色，尿少，高钾、发热等为主要表现的急性TLS在实体瘤，尤其在肝癌中是罕见的，因为通常认为肝癌细胞对抗肿瘤治疗不敏感。临床上，固体肿瘤急性TLS病死率高于血液恶性肿瘤，其原因之一是对固体TLS的认识不足，故预防是治疗TLS的首要任务。对于患者基础疾病较多，比如高血压、冠心病、乙肝、高尿酸血症等，还有年龄、体能状态等在TACE术前应该严格评估，对于TLS高风险患者，尽量选用毒性较小的化疗药物，酌情减少化疗药物剂量。对于肿瘤负荷大的患者，提前预防性使用别嘌呤醇、拉布立酶降尿酸，或者碳酸氢钠碱化尿液，适当水化、利尿、维持水电解质平衡以预防肝肾功能急性损伤。同时每日甚至半日动态监测肝肾功能及电解质变化并及时调整治疗方案，若患者伴有发热，白细胞及中性粒细胞比值显著升高，可酌情使用抗生素及地塞米松减轻肿瘤细胞坏死、炎症反应，尽量减少TLS发生率及病死率[14-15]。
TACE引起的以急性肝肾功能衰竭为主要表现的TLS病情发展迅速、危害大，怎样去避免ALF和ARF的发生及早期治疗是需引起重视的课题，回顾分析我院本病例以及结合临床经验。有以下几个方面需引起重视：（1）严格控制TACE适应症。对巨块型肝癌及弥漫性肝癌应严格把握适应症，术前须客观评价患者的一般情况：包括年龄、体能评分、基础疾病、肝肾心功能等各项因素[16]。（2）对肿瘤体积巨大的原发性肝癌行TACE治疗，术中血管栓塞彻底后，一定要实时监测小便颜色、量的变化，术后患者如出现少尿、无尿、肉眼血尿情况时，应及时进行尿常规、肝肾功能检查，及早行水化、碱化尿液、利尿、维持水电解质平衡等保肝护肾等干预治疗。对于病情危急的TSL，予以血液透析为主的综合治疗[17]。本例患者TACE术后急性肝肾功能衰竭，虽然拒绝血液透析，但通过积极保肝、护肾、补液、碱化、利尿、激素冲击、抗炎、维持水电解质平衡等对症支持治疗后肝肾功能均逐日恢复至正常。
参考文献：
[1]张玉盼，张雅敏.原发性肝癌肿瘤溶解综合征的病因及治疗进展[J].实用器官移植电子杂志，2015，3（04）：253-256.
[2]马硕一.碘油化疗乳剂完全填充法治疗块状型原发性肝癌的临床研究[D].南方医科大学，2014.
[3]陈滔，张涛，朱亚杰，李东，李焱，刘明昌，程朋.重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌[J].西南国防医药，2016，26（04）：353-356.
[4]向斌，向华.TACE联合门静脉支架治疗伴门静脉癌栓原发性肝癌的效果分析[J].实用癌症杂志，2017，32（09）：1494-1497.
[5]赵广生，徐克，梁松年，苏洪英，冯博，杨福玲.原发性肝癌TACE术后严重并发症原因及预防[J].介入放射学杂志，2008，17（11）：773-775.
[6]陈婧.《2017年美国胃肠病学会急性肝衰竭诊断和管理指南》摘译[J].临床肝胆病杂志，2017，33（5）：813-815.
[7]中华医学会感染学分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南[J].中华传染病杂志，2006，24（6）：422-425.3378-3378.
[8]杨新军.影响急性肾功能衰竭病人死亡率与肾脏预后的相关性因素分析[D].第一军医大学，2002.
[9]HochbergJ，CairoMS：Tumorlysissyndrome：currentperspective.Haematologica2008，93：9–13.
[10]HsiehPM，HungKC，ChenYS.Tumorlysissyndromeaftertransarterialchemoembolizationofhepatocellularcarcinoma：Casereportsandliteraturereview[J].WorldJournalofGastroenterology，2009，15（37）：4726-4728.
[11]李阳，张雅敏，侯建存.原发性肝癌TACE术后急性肿瘤溶解综合征一例[J].天津医药，2017，45（03）：318-319.
[12].R.，M.，etal.，SpontaneousTumorLysisSyndromeinaPatientwithMetastaticHepatocellularCarcinoma.MedicalPrinciplesandPractice，2014（6）：p.574-576.
[13]MorieA.Gertz.Managingtumorlysissyndromein2010[J].Leukemia&；Lymphoma，2010，51（2）.
[14]HowardSC，JonesDP，PuiCH.Thetumorlysissyndrome.[J].AnnalsofInternalMedicine，1991，114（9）：808-9.
[15]AliMB，PeterW.Recognizingandmanagingtheexpandedriskoftumorlysissyndromeinhematologicandsolidmalignancies[J].JournalofHematology&Oncology，2012，5（1）：75-75.
[16]TakWY，TsaoCJ，YangTS，etal.ImpactofPriorTACE/TAEontheEfficacyandSafetyofSorafenibinPatientsfromtheAsia-PacificRegionwithAdvancedHepatocellularCarcinoma（HCC）[C]//世界肿瘤介入学术大会.2009.
[17]曲增强，张遂亮，陈晓霞，等.原发性肝癌TACE后并发急性肾功能衰竭临床分析[J].肝胆外科杂志，2009，17（4）：280-282.