（南华大学附属第一医院神经内科湖南衡阳421001）
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种慢性进行性和不可逆的神经系统退行性疾病，是老年痴呆症最常见的病因。AD患者主要表现为认知功能与记忆力逐渐下降，并最终发展为综合性认知功能障碍。AD的主要病理表现主要包括老年斑(SP)的形成、神经元纤维缠结、神经元和突触减少等，其中涉及的发病机制是相当复杂的。而越来越多的研究证明，AD可以被视为一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，而小胶质细胞在炎症反应中起到重要作用，因此小胶质细胞在AD斑块积聚也被认为是该病的病理学经典标志。研究表明小胶质细胞虽然可以减轻β-淀粉样蛋白的沉积，但长期过度激活的小胶质细胞同时也能促进炎症介导的认知功能损伤和细胞毒性。因此，本文就小胶质细胞在AD发病中的相关作用及AD神经炎症机制与临床治疗做一简述。
【关键词】阿尔茨海默病；小胶质细胞；神经炎症；临床治疗
【中图分类号】R74【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）02-0032-03
阿尔茨海默病作为一种致死性神经退行性疾病，老年人是高发人群，初期病情隐匿性高，病程缓慢且不可逆。虽然病因复杂，但是组织病理学特征基本一致，即以β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)沉积为核心的老年斑(senileplaque，SP)、高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)，大脑皮质、海马胆碱能神经元及其突触数量减少以及受累的皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性[1]。随着病理机制研究的深入，炎症病理特征逐渐被认识，也为AD的治疗提供了新思路。
1.小胶质细胞
小胶质细胞是大脑主要的免疫效应细胞，在脑内所有胶质细胞中所占比达到5～12%，它是常驻中枢神经系统的免疫效应细胞，主要发挥内源性免疫防御功能[2]。小胶质细胞自身及其介导的神经炎症在中枢神经系统的损伤及疾病的转归过程中都有非常重要的作用，不同形态的小胶质细胞具有不同的功能。
小胶质细胞从形态学可分为枝状和阿米巴状，枝状则显示小胶质细胞处于静息状态，该状态下小胶质细胞对神经元的支持作用主要通过免疫监控、抗原提呈、吞噬碎片、分泌具有调节胶质细胞增殖性及吞噬活性的相关免疫分子如补体、细胞因子、氧自由基、兴奋性氨基酸、神经营养因子等发挥作用。常态下小胶质细胞的特点是吞噬活力相对较低且低表达CD45、MHCⅡ等表面分子；但是一旦脑部受损或发生慢性神经退行性病变时会激活小胶质细胞，使其处于活化状态，而此时小胶质细胞枝状突起缩短、胞体缩小而呈现阿米巴状。小胶质细胞活化状态下会大量聚集相关单核细胞，并且自身增殖增加，大量活化的小胶质细胞合成释放炎症因子及过氧化物，加剧中枢炎症反应并可最终导致神经元死亡[3]。
2.小胶质细胞表型
细胞来源上小胶质细胞属于单核-巨噬系统，研究表明，基于细胞因子的分泌模式或相关基因的表达情况小胶质细胞的活化状态一般分为两种亚型：其一是经典激活型(M1型)，M1型小胶质细胞主要分泌促炎细胞因子、氮氧自由基等，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，γ-干扰素（INF-γ），白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-12、白细胞介素-18(IL-1、IL-6、IL-12、IL-18)，一氧化氮和前列腺素等，M1型小胶质细胞具有较高的杀菌活性，虽然作为一种重要的防御机制，但其过度激活也可能对机体造成损害，研究表明M1型小胶质细胞还与自身免疫性疾病的发生发展密切相关[4]；其二是选择性激活型(M2型),M2型小胶质细胞主要分泌抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、IL-13和转化生长因子-β(TGF-β)，同时能上调其精氨酸酶1(arginase1)、Fizz1和Ym-1的表达[5]，而吞噬能力相较M1型较强[6]。然而，当前对小胶质细胞表型的系统分类主要是基于外周巨噬细胞的相关研究，所以尚不能完全概括小胶质细胞的功能。
3.小胶质细胞与AD
小胶质细胞与AD的关系主要是活化后的小胶质细胞产生的细胞因子会诱发加剧AD神经炎症，加速神经元死亡。AD患者脑内细胞因子水平持续增高的主要原因就是由活化小胶质细胞引发，参与的细胞因子主要是促炎症因子IL-1α、IL-6、TNF-α及抗炎症因子IL-4、IL-10、TGF-β等。
AloisAlzheimer在他的关于AD的报告中第一次提出了“激活的小胶质细胞”这一概念，并描述“胶质细胞增生”是AD的重要病理学改变，其与斑块形成和神经元纤维缠结密切相关[7]。接下来的研究发现激活的小胶质细胞其表面抗原的进一步提呈与单核巨噬系统密切相关。进一步研究表明AD脑中促炎症细胞因子水平如IL-1β、IL-1α、IL-6、TNF-α等明显增高，体外研究证实这些促炎细胞因子具有神经细胞毒性并可诱导神经元死亡[8]。有学者提出在AD的发病过程中，最初激活的小胶质细胞在导致组织损伤和Aβ斑块沉积后，随着疾病进展，将会进一步导致小胶质细胞激活，从而使相关病理过程不断持续。在小胶质细胞激活后释放的促炎因子中，IL-1α不仅会刺激淀粉样前体蛋白的启动因子增强淀粉样前体蛋白表达，而且会加速Aβ沉积；同时刺激星形胶质细胞活化增强IL-6、TNF-α、S-100以及载脂蛋白-E4（ApoE4）的表达，从而导致Aβ沉积或是引发NFTs的形成[9]。IL-6可以调节淀粉样前体蛋白合成，增强淀粉样前体蛋白转录及表达[10]。TNF-α是一种炎性细胞因子前体，活化的胶质细胞会刺激其浓度上升，高浓度的TNF-α对人脑皮层神经元具有毒性作用，在动物实验中发现，高浓度的TNF-α转基因小鼠发生炎症、神经退行性病变的机率明显增加；而且临床研究已经证实，AD患者脑损伤与TNF-α关系密切，其水平增加后会促使学血管内皮细胞释放大量炎性细胞，从而增强相关炎性反应[11]。
基于相关动物实验，有学者提出假说认为小胶质细胞在AD的发病过程中不仅存在有害的一面，还有可能对AD发挥有益的作用。首先，在Aβ沉积小鼠模型中，将革兰氏阴性菌细胞表面蛋白多糖即脂多糖（LPS），颅内注入老年APP/PS1转基因小鼠，有趣的是，转基因小鼠脑中Aβ沉积明显降低[12]。此外，体外研究表明，一些小胶质细胞亚型可以释放相关抗炎因子，如IL-4主要是由M2a型小胶质细胞分泌，属于免疫系统中的抗炎因子，可以有效抑制其他炎症因子的产生。IL-4可以抑制Aβ诱导的胶质细胞活化进而减少TNF-α及IL-6表达[13]。通过研究证实M2c型小胶质细胞免疫反应分泌的IL-10可以与IL-4辅助B细胞合成IgG1、IgG3及IgE等抗体，同时清除细胞外Aβ沉积且对周围其他脑组织神经细胞不会造成伤害[14]。IL-10抗炎机制在于抑制促炎因子及其受体的表达及活化，从而发挥抗炎作用。研究表明AD患者脑内的小胶质细胞活化后会产生IL-10，不仅抑制TNF-α和IL-6，还会抑制其产生的相关毒素；进一步的研究发现IL-10还对由胶质细胞、谷氨酸及缺氧诱导的神经元死亡有一定的抑制作用[15]。
4.AD炎症机制与临床治疗
目前而言，治疗AD并没有特效药，临床上主要使用乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、脑血循环促进剂、神经营养药、雌激素以及抗氧化剂等，这些药物虽能缓解病情，但是并不能阻止AD的疾病进展，且副作用明显，远期疗效并不显著。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）作为一种传统抗炎药物对AD的治疗逐步引发人们的关注，NSAIDs其药理机制在于通过抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素(PG)合成。环氧化酶有两种异形体，两者同源性高且催化活性作用相似，唯一的区别在于生理作用有异。COX-1在多种细胞中有表达，其催化产生的前列腺素对胃黏膜有保护作用；COX-2的表达主要集中在炎症部位，而且可以引发神经细胞死亡。NSAIDs剂量达到一定程度时可以有效抑制COX-2表达及酶活性，通过阻断前列腺素介导的炎性反应通路达到抑制相关炎性反应。有学者研究证实COX-2抑制剂罗非考昔可减少小胶质细胞活化，从而起到抗炎及保护神经元的作用。研究表明NSAIDs抑制Aβ产生，主要通过激活过氧化物酶体增殖物进而激活PPAR-γ受体的表达，降低淀粉样前体蛋白水平以及减少Aβ分泌。进一步研究发现NSAIDs能通过减少Aβ沉积进而抑制小胶质细胞增殖及活化，NSAIDs通过影响淀粉样前体蛋白代谢从而抑制β、γ分泌酶的表达作用。动物实验表明，在Aβ沉积小鼠模型中，对转基因小鼠长期口饲布洛芬，其脑内IL-1β及胶质纤维酸性蛋白水平会明显下降，Aβ沉积面积减少，而且神经元轴突营养不良得到一定改善[16]。最进一项基于大样本的临床研究表明，携带ApoE4等位基因的患者使用NSAIDs治疗可以得到更多获益[17]。然而临床治疗AD的过程中，NSAIDs因消化系统副作用明显，故其广泛使用受到限制，目前尚未能发现解决其弊病的有效方法。
基于使用NSAIDs的相关副作用及小胶质细胞亚型的研究，许多新型药物的研发不断开展起来，国外有研究发现，目前一种新型药物NW-151能够明显减弱M1型小胶质细胞的免疫活性，对AD转基因小鼠早期予以NW-151治疗，可以显著改善AD所致转基因小鼠长时程增强减少及突触相关记忆功能损伤[18]。另一种新药VP025，在大鼠动物实验中发现可以明显减少老龄及LPS诱导促炎因子表达增多，促进抗炎分子CD200的表达及恢复大鼠的长时程增强[19]。而另一项基于M2a亚型与AD治疗的研究发现，在AD小鼠模型中，IL-4治疗可以促进小胶质细胞向M2亚型转化及增加小胶质细胞对Aβ的清除能力[20]。
5.小结与展望
AD病理发展过程中始终有神经炎症的参与，Aβ沉积是发病的初始因素，并加剧病情发展，而小胶质细胞介导炎症因子、神经毒素的产生与释放等参与炎症反应，导致神经细胞产生NFTs并加速神经细胞死亡。通过深入研究阿尔茨海默病神经炎症机制，探索其炎性反应的发生及发展机制，可以为AD的治疗提供新的思路及方法。利用NSAIDs降低AD的发病率,控制Aβ沉积所引发的胶质细胞活化及炎症因子和氧自由基的产生与释放，以及在亚临床阶段及早期AD患者中使用特异性个体化的免疫靶向治疗。这些方法虽然目前只处于实验研究阶段，但是不可否认为AD治疗开辟了新的道路并成为不断深入研究的热点。
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