贺静党彤
（包头医学院第二附属医院消化科，包头，014030）
摘要：自身免疫性肝炎是一种肝脏的炎症性疾病，其特点为患者血清氨基转移酶增高，血液循环内可检测到自身抗体，伴有高免疫球蛋白血症，肝脏组织学改变为界面性肝炎。但是其病因及发病机制尚不明确，本文在其发病机制方面进行简单探讨。
关键词：自身免疫性肝炎发病机制免疫
自身免疫性肝炎（AIH）是一种肝脏的炎症性疾病，无明确病因，以高球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患为特点，且糖皮质激素治疗效果良好。自身免疫性肝炎的组织学特点是大量的单核细胞浸润周围实质，包括T、B淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞，多种因素刺激这种炎症性细胞性的反应造成肝细胞永久性损害。自身免疫对机体的损伤是通过多种不同的途径造成的。故本文对自身免疫性肝炎病理发病机制方面的研究作一简单综述。
1.体液免疫和细胞免疫
自身免疫性肝炎的肝脏病理表现为界面性肝炎，有淋巴细胞、浆细胞以及巨噬细胞浸润，这首先就是一种对自身细胞进行免疫攻击的表现。在T淋巴细胞中，大多数为CD4+辅助性T细胞，少数的为CD8+T细胞。非T淋巴细胞数量更少，包括自然杀伤细胞、B细胞和浆细胞。它们通过不同的通道破坏免疫，从而造成肝细胞的损害[1]。外源性的抗原肽通过人类白细胞抗原-Ⅱ和抗原呈递细胞与共刺激分子的关系提呈给初始CD4+Th0细胞，因周围细胞因子的不同，CD4+Th0细胞会分化成不同的Th辅助细胞。Th1细胞分泌炎性因子可以刺激细胞毒性T淋巴细胞，从而使CD8+T淋巴细胞更容易损伤肝细胞。Th2细胞可以分泌IL-4和IL-10，这两种细胞因子能够促进B淋巴细胞自身抗体的生成。目前对于自然杀伤细胞的作用受到广泛重视，自然杀伤细胞（NK细胞）是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与自身免疫性疾病的发生。研究显示，NK细胞中CD56bright特点为表达高密度CD56Ag，而AIH患者CD56bright比例比正常对照组高，CD56bright细胞亚群中活化指标HLA-DR分子的表达也明显处于激活状态。由此可见CD56brigh细胞亚群可能在AIH中发挥重要的作用。
2.调节性T细胞
损伤调节性T细胞，作为一种使自身免疫反应发展的免疫损伤机制，已经在一系列的人类和动物的自身免疫反应中发现。研究发现，在AIH患者中缺乏一种控制免疫反应的T细胞的亚群。近来研究确认T细胞亚群有潜在的抑制免疫的功能，表达白介素2受体а链（CD25）的CD4+T细胞已经被证实是重要的调节免疫的淋巴细胞。这些细胞主要通过阻止自身反应性T细胞的增殖和反应功能来控制固有免疫和适应性免疫反应。CD4+CD25+Treg细胞直接与目标细胞接触，释放免疫调节细胞因子，如IL-10和TGF-β。除此之外，Treg细胞还表达肿瘤坏死因子受体、CD62L、CTLA-4和FOXP3多种标记物。细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA4）对免疫反应起负性调节作用。CD4+CD25+Treg细胞人类FoxP3基因突变可导致多器官受累的免疫调节障碍，抑制小鼠FoxP3表达可诱发自身免疫性疾病，FoxP3是CD4+CD25+Treg细胞特异的分子标记物，其表达水平与CD4+CD25+Treg细胞抑制功能成正相关。所以，CD4+CD25+Treg细胞与AIH的发生密切相关。研究证实，在AIH中Treg细胞的数量和功能均较健康对照组下降，这种情况与疾病发生不同阶段有密切的联系。
3.Th17细胞
Th17细胞是新发现的参与免疫调节的辅助性T的细胞，在许多自身免疫性疾病的炎症发生发展过程中起着重要的作用，CD4+Th0细胞亚群分化为Th17需要独特的细胞因子和转录因子,因此被认为不同于既往的Th1、Th2和Treg细胞。Th17细胞主要分泌IL-17、TNF-а及IL-22等细胞因子,这些细胞因子是由固有的免疫细胞产生，并且它们能在T细胞激活中诱导具有促进Th17作用的转录因子RORγt和ROR-а的表达。Th17细胞在很多自身免疫性疾病小鼠模型中起了一定的作用，像实验性过敏性脑脊髓膜炎、胶原蛋白诱导的关节炎，在这两个模型中证明了Th17细胞通路和IL-23有一定的关联。同时在人类的很多自身免疫性疾病的发生和发展中，如炎症性肠病、多发性硬化症、类分湿性关节炎以及银屑病，Th17均发挥了很重要的作用。研究显示，自身免疫性肝炎疾病患者与对照组相比，肝脏汇管区IL-17表达明显增多。近来已有研究证明在AIH中5%的炎性细胞是由分泌IL-17的CD4+T细胞（Th17细胞）和CD8+T细胞（Tc17细胞）组成的。IL-6和TGF-β是启动Th0细胞分化成Th17所需的主要细胞因子，IL-23和IL-21主要是维持Th17扩增。且研究发现单独以TGF-β诱导CD4+Th0细胞会分化成Treg细胞，而不能向Th17细胞分化，只有在IL-6和TGF-β共同作用下才可以向Th17细胞进行有效分化。综上所述，我们认为Th17细胞及其分泌的炎症介质可能参与了自身免疫性肝炎的发病机制。
4.CD8+T细胞
在2型AIH中，存在表达CYP2D6的特殊CD4+T细胞，早年研究已经证实在自身免疫性肝损害发病机制中，人类白细胞抗原Ⅰ（HLA-Ⅰ）可抑制CD8的反应]。总之，失去保持对自身抗原的控制能力，导致免疫自我平衡过程的缺陷，参与了AIH疾病的发生。免疫耐受性被打破的主要机制仍然需要进一步阐明，一些研究证明与病毒自我复制的分子模拟机制和自体序列有关，且这种说法正在成为研究的焦点。
综上所诉，AIH的发生与多种免疫调节机制有关，今后的研究会对更多免疫调节细胞、细胞因子及相关的信号通路进行更深入的研究，探讨这些因素在AIH发病机制中的作用，从而为疾病的治疗提供新的理论依据。
参考文献
[1].赵艳，张永宏，赵丹彤，檀玉芬，刘妍，冯霞，张海萍，马冬梅，闫惠平.自身免疫性肝炎患者血NK细胞频率及表型特征分析.北京医学，2010,32（6）：421-423