导读:本文包含了细胞周期依赖性激酶抑制剂论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:2-氨基噻唑,抑制剂,AutoDock,分子对接
细胞周期依赖性激酶抑制剂论文文献综述
徐焱,刘中婷,华炳乾,庄文昌,朱文友[1]（2019）在《细胞周期素依赖性激酶活性中心残基与其抑制剂相互作用机制研究》一文中研究指出以16个2-氨基噻唑衍生物抑制剂为研究对象,利用AutoDock4.2软件进行了分子对接,分析抑制剂分子和细胞周期素依赖性激酶(CDK2)的结合情况。研究结果显示,活性中心残基Leu83主干上的羰基和氨基分别与抑制剂分子C9原子上的氨基和噻唑环上的N原子形成氢键,Glu81主干上的羰基和抑制剂分子C8上的氨基形成氢键,Phe80侧链上苯基和抑制剂母体分子上的苯基形成了π-π堆积作用,CDK2通过与抑制剂分子之间形成的氢键网络和π-π堆积作用将小分子固定在CDK2的活性中心。(本文来源于《化工设计通讯》期刊2019年10期）
王明阳[2]（2019）在《使用多层虚拟筛选方法筛选细胞周期素依赖性激酶-2抑制剂》一文中研究指出目的:细胞周期素依赖性激酶(CDKS)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员,能够通过调节G/S以及G2/M期而影响整个细胞周期进程。CDK2作为CDKS的催化亚基,对主要负责有丝分裂以及DNA复制的G1-S期的调控作用较强,多种癌症中均发现CDK2的异常表达而导致细胞周期紊乱的情况。现阶段已经研究出很多抗肿瘤CDK2抑制剂,但是仅有少数的几个进入了临床试验。本实验拟建立一种合理的虚拟筛选方案,筛选出具有新型母核结构,抗肿瘤活性强的CDK2抑制剂。方法:通过建立基于配体以及基于结构相结合的多层虚拟筛选方法来筛选出具有对CDK2蛋白有抑制活性的苗头化合物,再通过分子动力学以及MM/PBSA自由能计算选择其中对蛋白结合最稳定,亲和力最强的先导化合物。多层虚拟筛选方法主要建立并优化叁个模型:支持向量机(SVM),蛋白配体指纹图谱(PLIF)药效团以及分子对接。分子动力学主要包括RMSD结合稳定性分析,最后通过计算范德华能,静电能,极性溶剂化以及非极性溶剂化能来计算MM/PBSA结合自由能。结果:1、使用LibSVM建立的SVM模型再进行参数和描述符优化:在C=32,γ=0.125使用遗传算法优选的最佳描述符时,训练集和测试集的预测的总体准确率最好,分别为99.79%以及92.72%。2、PLIF方法显示了氨基酸残基Glu81以及Leu83与大部分配体生成相互作用,并据此生成了5个药效团,其中药效团3对训练集的产率以及命中率为89.6%以及12.5%,对测试集总体准确率为94.32%,因此被选中用于建立多层虚拟筛选法。3、NDCG的计算结果表明:GOLD对接中的Chemscore打分函数能够真实的反应CDK2与配体结合的真实情况,将Chemscore打分阈值设置成-7的时候,在该打分函数下能够对测试集拥有较低的假阳性率和较高的总体准确率。4、将建立的虚拟筛选模型对验证集375个抑制剂,155528个阴性化合物)进行测试,命中率为80.1%,富集因子为332.83,产率为73.8%,最终耗时为1.62 h,说明此多层虚拟筛选模型能够准确有效的在化学数据库中筛选CDK2抑制剂。5、使用此模型从BindingDB,Pubchem以及NCI数据库中筛选得到了6个苗头化合物,在进行分子动力学以及MM/PBSA自由能计算后,最终确定了2个与CDK2亲和力强,结合稳定并具有新型母核结构的化合物。结论:1、多层虚拟筛选方法由于将基于配体以及基于结构的虚拟筛选方法结合到一起,而同时考虑并利用到了受体和配体的信息,使其在筛选的效率和准确度上相比任何一个方法单独使用有了很大的提高。2、最终筛选得到的两个先导化合物MM/PBSA结合能计算结果和分子动力学结果与CDK2抑制剂Milciclib相似,说明这两个化合物与Milciclib有着相似的结合模式,稳定性以及亲和能力。3、本实验结果表明建立的多层虚拟筛选法能够用来筛选CDK2抑制剂,筛选得到的化合物具有新型母核以及对CDK2蛋白具有高度的结合稳定性以及亲和力,进一步开发该母核作为CDK2抑制剂具有很大的意义。(本文来源于《中国医科大学》期刊2019-03-01）
杨云鹏,何丽萍,鲍劲宵,戚逸飞,张增辉[3]（2019）在《细胞周期依赖性激酶2与其抑制剂的残基特异性结合的计算分析（英文）》一文中研究指出细胞周期依赖性激酶2(CDK2)是细胞周期调控中的关键大分子.在癌细胞中,CDK2常被过度表达,因此抑制CDK2的表达是治疗乳腺癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症有效的方法,在分子水平上定量表征CDK2与其抑制剂之间的相互作用,可为药物开发提供更深入的蛋白质与抑制剂的相互作用机制和线索,本文采用计算丙氨酸扫描和相互作用熵方法,研究CDK2与13种抑制剂结合的微观机制,该方法得到的结合自由能与实验值之间的相关系数为0.76～0.83.计算结果揭示了这13种抑制剂中的两种结合模式,即范德华占优势和静电占优势.通过将总能量分解为每个残基的贡献,确定了结合过程中五个疏水残基为热点残基,同时发现了能够决定CDK2与抑制剂结合强度的残基.(本文来源于《Chinese Journal of Chemical Physics》期刊2019年01期）
曲泽睿,边莉,王涛,张少华,江泽飞[4]（2019）在《细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂用于乳腺癌新辅助治疗一例》一文中研究指出palbociclib属于细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase,CDK) 4/6抑制剂,于2015年2月被美国FDA批准用于ER阳性、HER-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者一线治疗[1]。palbociclib用于乳腺癌新辅助治疗在国内鲜见文献报道。现将解放军总医院第五医学中心(解放军307医院)乳腺肿瘤内科应用palbociclib联合来曲唑治疗1例局部晚期乳腺癌的经验报告如下。一、临床资料患者女,70岁,2016年8月26日在外院行超声检查发现左乳肿块,直径为0. 8 cm,细针穿刺病理结果为左侧乳腺(本文来源于《中华乳腺病杂志(电子版)》期刊2019年01期）
王小维,张清媛[5]（2018）在《细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌研究进展》一文中研究指出生长信号过表达和细胞周期调控点缺失是肿瘤细胞生长的重要特征。在肿瘤治疗方面,通过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂重建细胞周期调控极具吸引力。目前,已有3种选择性靶向CDK4/6抑制剂被研发。本文总结了CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展,以期进一步认识和应用CDK4/6抑制剂。(本文来源于《新乡医学院学报》期刊2018年08期）
林伟源[6]（2018）在《新型噻唑嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究》一文中研究指出上世纪90年代,科学家提出肿瘤是一种细胞周期疾病,细胞周期调控中的任一环节的改变,都可能导致肿瘤的发生。随着对细胞周期调控机制的深入研究,尤其是自LelandH.Hartwell等因揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期调控中的核心地位而获得2001年诺贝尔生理学/医学奖以来,CDK已经成为了新型抗癌药物研发的热点领域。目前已发现的与细胞周期调控有关的分子主要有叁大类:细胞周期蛋白(Cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKI),其中,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞周期调控网络的核心,CDK的功能异常与肿瘤的发生、发展密切相关。目前已发现的细胞周期蛋白依赖性激酶有20多种亚型,其中CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等主要参与细胞周期的调控,在无外界信号的刺激下,视网膜母细胞瘤蛋白(RB)与转录因子E2F结合并抑制了转录因子E2F的活性,使肿瘤细胞处于G0期。在外界有丝分裂信号刺激下,肿瘤细胞进入有丝分裂G1期,细胞周期蛋白cyclinD合成增加,与CDK4/6结合,使得视网膜母细胞瘤蛋白(RB)磷酸化,部分解除了 RB对E2F的抑制作用,使细胞周期进行所需的细胞周期蛋白cyclinE等表达增加。在有丝分裂G1后期,细胞周期蛋白cyclinE与CDK2结合,进一步磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(RB),转录因子E2F的活性被释放,恶性肿瘤细胞通过G1/S限制点,开始进入S期。此时,细胞周期蛋白cyclinA取代细胞周期蛋白cyclinE,与细胞周期蛋白激酶CDK2结合,参与DNA复制。在恶性肿瘤细胞有丝分裂的S后期,细胞周期蛋白cyclinA与CDK1形成复合物,恶性肿瘤细胞开始进入G2期。此时,细胞周期蛋白cyclin B与CDK1结合,驱动肿瘤细胞有丝分裂的进行,促进肿瘤细胞通过M期,最终完成细胞的有丝分裂所有过程。在过去的十几年里,随着药物设计技术的飞速发展,如通过细胞周期蛋白CDK与CDK抑制剂所形成的X-射线晶体结构衍射来进行分析二者的结合模式,不仅可发现抑制剂的竞争性结合方式,还可发现小分子抑制剂的结合位点。截至目前,已有几十个CDK抑制剂进入了临床Ⅰ期或临床Ⅱ期研究。目前文献报道的作用于CDK2靶点的小分子抑制剂,种类繁多、结构多样,其中,CDK2抑制剂的结构中往往具有嘧啶母核,由于嘧啶环上取代基团和取代位点的变化多样性,使得具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物具有多靶点的特性。其中,特别是基于细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs的2,4-二氨基嘧啶类化合物,体现出了较好的抗肿瘤活性,为寻找高活性、低毒副作用的新型嘧啶类CDK抑制剂提供了研究方向。基于以上背景研究,为了寻找高效低毒并且具有较好抗肿瘤活性的新型先导化合物,本课题在对具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物的结构、作用机制等研究基础上,选取细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2作为抗肿瘤药物的研究靶点,以课题组前期合成的具有较高抗肿瘤生物活性的嘧啶类化合物BZ-19为先导化合物,设计、合成了两个系列共51个未见文献报道的新型嘧啶类衍生物。结构通式如下:此外,对目标化合物的合成方法、化学结构、波谱性质以及生物活性进行了研究,我们初步总结了生物活性构效关系。具体研究内容如下:1、总结了具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物的化学结构、抗肿瘤活性、作用机制等方面的研究进展。2、选取细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2为靶点,以BZ-19为先导化合物,以2,4-二氨基嘧啶为基本骨架结构,对嘧啶母核的2,4,5-位进行修饰,设计并合成出51个新型嘧啶类衍生物。分别用核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)、ESI低分辨质谱(ESI-MS)、高分辩质谱(HRMS)对所有化合物进行了结构表征。3、我们采用MTT法,选取了人结肠癌细胞株(HCT116)、人宫颈癌细胞株(HeLa)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人肝癌细胞株(HepG2)这四种细胞,对所有化合物进行了体外肿瘤抑制活性测试。4、在体外抗肿瘤活性的基础上,我们挑选了活性较好的化合物,并以AZD5438为阳性对照,进行了对细胞周期蛋白CDK2的抑制活性测试。(本文来源于《南方医科大学》期刊2018-04-30）
姚天琦[7]（2018）在《细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌产生低免疫力风险的meta分析》一文中研究指出目的:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂作为乳腺癌一线治疗用药具有导致服药者产生低免疫力风险的危险性,本文采用荟萃分析评价这一事件。方法:通过计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane library等数据库,以CDK4/6抑制剂等词语为关键词搜索2010年1月至2017年12月用英语发表的随机临床Ⅱ、Ⅲ期试验。所有检索出来的文献使用计算机、人工按照所定标准进行筛选,并完整提取所需数据,通过Rev Man5.3软件对数据进行meta分析,对使用CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌是否增加低免疫力风险进行评估。结果:按照荟萃分析文献筛选流程最终纳入六项随机临床Ⅱ、Ⅲ期对照试验。临床服用CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的数据分析显示其作为一线乳腺癌治疗用药与全部级别、3级及4级中性粒细胞减少症发生率上升有关,与所有级别及3级白细胞减少症发生率增加相关,与所有级别口腔炎、上呼吸道感染发生率增加相关。但是在3级白细胞减少、高级别(包括3级及4级)口腔炎、上呼吸道感染发生率方面,应用CDK4/6抑制剂的试验组与使用安慰剂或空白对照的分组之间所表现的临床差异无统计学意义。结论:使用CDK4/6抑制剂与中性粒细胞减少症、白细胞减少症、口腔炎、上呼吸道感染发生率增加有关,但是尚不能认为与高级别(3级及4级)口腔炎及上呼吸道感染的发生有关。因CDK4/6抑制剂可以可逆性的抑制骨髓功能,虽提高了低免疫力事件的发生率,但因没有毒性积累效应,所以当毒副作用严重但临床应用有效时可以通过减低药物剂量继续治疗,不必停药而造成不必要的损失。(本文来源于《山西医科大学》期刊2018-03-13）
王艳梅,薛春苗,于晓维,曹俊岭[8]（2017）在《立博昔利布:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂类抗癌新药》一文中研究指出立博昔利布是一种口服的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,通过抑制肿瘤细胞由G1期向S期转换达到抑制肿瘤发展的目的。立博昔利布和来曲唑联用已于2017年3月13日在美国获批,作为激素受体阳性/人表皮生长因子2受体阴性的晚期和转移性乳腺癌患者的治疗药物。临床研究表明该药对晚期和转移性肿瘤有明显的抑制作用;与来曲唑联用较单独使用来曲唑能显着延长患者的无恶化生存期。该药不良反应发生率较高,但是耐受性较好。介绍该药的药效学、药动学、临床观察和不良反应研究进展。(本文来源于《药物评价研究》期刊2017年10期）
易锐,易红红,胡高云,李乾斌[9]（2017）在《细胞周期蛋白依赖性激酶-9及其抑制剂的研究进展》一文中研究指出细胞周期蛋白依赖性激酶-9(cyclin-dependent kinase-9,CDK9)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞转录过程中起着重要的作用。它的活化能够磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的C-末端结构域和一些转录因子,进而促进转录延长。最近研究表明,CDK9与艾滋病、癌症、炎症等疾病的发病过程有关。因此,CDK9有望成为治疗这些疾病的新靶点。本文综述了CDK9在这些病理过程中所起到的作用以及当前CDK9抑制剂的研究进展,旨在为CDK9抑制剂类抗肿瘤药物的研发提供参考。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2017年12期）
侯少华,葛崇勋,赵立文,江程[10]（2017）在《小分子细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂研究进展》一文中研究指出由于细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期和转录调控过程中发挥的重要作用,其作为治疗癌症和其他一些疾病的重要靶点受到越来越多的关注。其中细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)参与组成正性转录延长因子(P-TEFb),在转录调控过程中发挥关键作用,尤其是对于短寿命抗凋亡蛋白转录的调控,而短寿命抗凋亡蛋白对于多种肿瘤细胞的存活非常重要,CDK9已成为治疗癌症的重要靶标。简介CDK9的生物学信息,并以结构类型为分类依据重点介绍CDK9抑制剂,以期为CDK9选择性抑制剂的后续研究提供参考。(本文来源于《药学进展》期刊2017年07期）
细胞周期依赖性激酶抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:细胞周期素依赖性激酶(CDKS)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员,能够通过调节G/S以及G2/M期而影响整个细胞周期进程。CDK2作为CDKS的催化亚基,对主要负责有丝分裂以及DNA复制的G1-S期的调控作用较强,多种癌症中均发现CDK2的异常表达而导致细胞周期紊乱的情况。现阶段已经研究出很多抗肿瘤CDK2抑制剂,但是仅有少数的几个进入了临床试验。本实验拟建立一种合理的虚拟筛选方案,筛选出具有新型母核结构,抗肿瘤活性强的CDK2抑制剂。方法:通过建立基于配体以及基于结构相结合的多层虚拟筛选方法来筛选出具有对CDK2蛋白有抑制活性的苗头化合物,再通过分子动力学以及MM/PBSA自由能计算选择其中对蛋白结合最稳定,亲和力最强的先导化合物。多层虚拟筛选方法主要建立并优化叁个模型:支持向量机(SVM),蛋白配体指纹图谱(PLIF)药效团以及分子对接。分子动力学主要包括RMSD结合稳定性分析,最后通过计算范德华能,静电能,极性溶剂化以及非极性溶剂化能来计算MM/PBSA结合自由能。结果:1、使用LibSVM建立的SVM模型再进行参数和描述符优化:在C=32,γ=0.125使用遗传算法优选的最佳描述符时,训练集和测试集的预测的总体准确率最好,分别为99.79%以及92.72%。2、PLIF方法显示了氨基酸残基Glu81以及Leu83与大部分配体生成相互作用,并据此生成了5个药效团,其中药效团3对训练集的产率以及命中率为89.6%以及12.5%,对测试集总体准确率为94.32%,因此被选中用于建立多层虚拟筛选法。3、NDCG的计算结果表明:GOLD对接中的Chemscore打分函数能够真实的反应CDK2与配体结合的真实情况,将Chemscore打分阈值设置成-7的时候,在该打分函数下能够对测试集拥有较低的假阳性率和较高的总体准确率。4、将建立的虚拟筛选模型对验证集375个抑制剂,155528个阴性化合物)进行测试,命中率为80.1%,富集因子为332.83,产率为73.8%,最终耗时为1.62 h,说明此多层虚拟筛选模型能够准确有效的在化学数据库中筛选CDK2抑制剂。5、使用此模型从BindingDB,Pubchem以及NCI数据库中筛选得到了6个苗头化合物,在进行分子动力学以及MM/PBSA自由能计算后,最终确定了2个与CDK2亲和力强,结合稳定并具有新型母核结构的化合物。结论:1、多层虚拟筛选方法由于将基于配体以及基于结构的虚拟筛选方法结合到一起,而同时考虑并利用到了受体和配体的信息,使其在筛选的效率和准确度上相比任何一个方法单独使用有了很大的提高。2、最终筛选得到的两个先导化合物MM/PBSA结合能计算结果和分子动力学结果与CDK2抑制剂Milciclib相似,说明这两个化合物与Milciclib有着相似的结合模式,稳定性以及亲和能力。3、本实验结果表明建立的多层虚拟筛选法能够用来筛选CDK2抑制剂,筛选得到的化合物具有新型母核以及对CDK2蛋白具有高度的结合稳定性以及亲和力,进一步开发该母核作为CDK2抑制剂具有很大的意义。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
细胞周期依赖性激酶抑制剂论文参考文献
[1].徐焱,刘中婷,华炳乾,庄文昌,朱文友.细胞周期素依赖性激酶活性中心残基与其抑制剂相互作用机制研究[J].化工设计通讯.2019
[2].王明阳.使用多层虚拟筛选方法筛选细胞周期素依赖性激酶-2抑制剂[D].中国医科大学.2019
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[8].王艳梅,薛春苗,于晓维,曹俊岭.立博昔利布:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂类抗癌新药[J].药物评价研究.2017
[9].易锐,易红红,胡高云,李乾斌.细胞周期蛋白依赖性激酶-9及其抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志.2017
[10].侯少华,葛崇勋,赵立文,江程.小分子细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂研究进展[J].药学进展.2017