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摘要：制药行业中，原料药生产是重要的一个部分，其质量控制问题对生产企业来说至关重要。本文就原料药杂质的相关议题进行了探讨，概述了原料药杂质的分类和控制的思路，分析了目前原料药杂质的控制状况，论述了原料药杂质的分析方法，供相关人士参考指正。
关键词：杂质；原料药；控制
1引言
在制药行业中，无论是创新药还是仿制药，无论是原料药还是制剂产品，对杂质的研究都是一项十分重要的内容。由于药品中杂质的种类多，含量低，因此对杂质的定性和定量难度都很大。本文主要以原料药为主，谈一下对杂质的研究和控制思路，希望给同行们一些启发。
2原料药杂质的分类与控制
广义上的原料药杂质指的是在药物中存在的不具备治疗作用或者对药物的稳定性、疗效的发挥或者对人体正常机能产生不良影响的有害物质。狭义上的原料药杂质主要是以我国的药典作为参考而定义的杂质类别。如根据杂质的化学特性不同具体可分为有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质等种类。根据杂质的来源不同可分为化学反应前体、化学反应中间体、副产物、降解产物、残留溶剂以及贮存过程中自发产生或引入的外来物等类别。根据杂质的结构关系不同分为甾体、生物碱、异构体、聚合物等类别。根据杂质在一定存在量下的毒性不同分为无毒杂质、有毒杂质等类别。
原料药的杂质控制主要是从分析杂质的来源入手，通过对生产工艺流程以及各阶段产物的结构特点来分析可能存在的杂质。在已知杂质谱的基础上先对其概貌进行整体分析，然后对可能含有的杂质进行级别的划分，进一步缩小分析的范围，根据各种不同的杂质级别和类别分别建立相适应的分析方法，提高分析检验的准确性。在安全性试验和临床试验过程中，通过有效的杂质跟踪分析确立上市产品的杂质控制限度，在此前提下优化和完善生产工艺流程以及包装和贮藏的流程，从每个环节进行质量把控，实现原料药杂质的控制。
3原料药杂质的控制现状
目前，我国关于原料药杂质控制主要依据有《药品注册管理办法》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《药品GMP认证检查评定标准》等。对于仿制药的生产应根据已有的国家标准制定相应的药物杂质限度，如果没有相应的标准应与市面上的同种药品进行质量的对比分析和研究，以此作为参考的标准来决定是否需要对杂质进行更为严格的控制。近年来在原料药杂质的控制研究中主要集中在金属杂质、基因毒性杂质、抗生素杂质。
金属杂质控制包括准金属和部分过渡金属的控制，主要是从药物生产过程中各环节入手进行控制，如化学试剂、催化物、配位体等类别的残留物、药物生产过程中与产物相接触的容器等等。对于金属杂质的限度检查方法我国2010版药典中有明确的方法描述，但是该方法虽然可以在一定程度上进行金属杂质的控制，但是在使用过程中也有着一定的弊端，如针对性较差、检测灵敏度较低。国外的药典如USP中对于金属杂质的控制在方法上以及检测的灵敏度上都有了更加详细的规定，不仅明确提出了多种金属杂质如Pb、Hg、Cd、Os、As、Pd、Ir、Cr、Pt、Mo、Rh、Ni、Ru、Cu等的测定内容，同时采用定量的控制方法，此外，对于一些金属杂质，其每日接触原料药的限量值说明也更为明确。对于金属的毒性分类，国外的药典也更为细致，比如USP中将金属杂质按照毒性的影响严重性细分为两大类，一类是毒性较低，可以控制的金属杂质，另一类是对人体和环境会造成较大毒性及严重性的金属杂质。
基因毒性杂质控制主要是从遗传毒性杂质的类别鉴定、杂质的定量分析以及杂质的相关控制途径等方面入手来进行控制，如杂质中某些结构活性所潜在的遗传毒性的级别、杂质阈值及毒性水平的确定、每日摄入的限量值等情况。在基因毒性杂质的控制方面，欧洲药物管理局（EMA）的指导原则主要是根据基因毒性杂质的特征来划分为不同的风险级别，总共为五大类，分别为已知的致癌物或致突变物，目前在一些公开的数据库可以搜索到相关的资源信息，如ToxNet、InChem等。对于这类杂质的限度有明确且严格的界定；第二类是杂质有诱变性，但是不一定具有致癌性，对于这类杂质的限度也十分明确；第三类是杂质中含有一些潜藏危险性的结构，但是与原料药的结构没有直接的关系，同时没有发现致突变性的确认数据，该类杂质具有潜在的遗传毒性风险，在分析过程中需要进行细菌致突变型试验，根据该试验来作进一步判断，之后进行限度的控制；第四类是杂质中含有潜藏危险性的结构，但是与原料药的机构有一定的相似性，但是在分析鉴定过程中没有发现致突变型的确认数据，判定为无致突变性；第五类是杂质在分析鉴定过程中有充分的数据可以证实该杂质没有致癌性或者致突变性。
抗生素杂质控制相对于普通的杂质控制，具有更强的不可控性，主要在于抗生素是借助微生物体的代谢来生成的，因此只能从菌体的生长繁殖及代谢过程进行研究，在此基础上通过对生物体及周围环境的影响因素来入手进行调控，进而实现间接的质量控制。目前对于该类杂质控制的相关标准还较少，EMA公布的指导原则中关于发酵或者半合成的抗生素杂质的分析方法，对于杂质的控制限度进行了明确的规定，如半合成抗生素的报告限度为0.03%～0.05%，鉴定限度为0.05%～0.10%，质控限度为0.05%～0.05%。
4原料药杂质的分析方法
金属杂质的分析方法：对于金属杂质的分析方法很长一段时间内主要是以重金属检查法为主，但是随着时代的发展，依托现代化的分析技术及分析设备，对于金属杂质的分析也有了更科学更精确的方法。比如电感耦合等离子体发射光谱法、石墨炉原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法等，这些现代分析方法较过去的比色法，无论在方法的适用性上还是在检测的精确性上都更有优势，已经成功实现了金属杂质的定量分析和控制。
基因毒性杂质的分析方法：对于基因毒性杂质的分析方法，主要是采用痕量分析的方法来进行。随着分析方法的专属性越来越强、灵敏度越来越高，目前在该类杂质的分析过程中主要有液相色谱—质谱联用法、气相色谱—质谱联用法、液相色谱—核磁共振—质谱联用法以及毛细管电泳—质谱联用法等，这些方法对于基因毒性杂质含量的快速准确的测定提供了巨大的助力。
抗生素杂质的分析方法：在抗生素杂质的分析当中，主要是采用质谱的联用方法，像气相色谱—质谱联用法、液相色谱—核磁共振—质谱联用法、液相色谱—质谱联用法以及毛细管电泳—质谱联用法等，在杂质检测的灵敏度上，准确性上都表现优异。
5结语
总之，原料药杂质的控制不仅影响到成品药的质量和价格，同时也与环境问题息息相关，因此，制药企业及相关人员应采取更有效的措施来进行原料药中杂质的过程化控制，生产出主要成分含量更高、杂质更少、消费者更信赖的高品质的药品，推动我国制药行业的良好发展。
参考文献
[1]化学药品杂质研究思路探析，张宁，于红，《中国新药杂质》，2008,17（23）
[2]Severalkeyfactorsintheriskcontrolofdrugimpurity，ZHANGZF.,《DrugsClin》，2010，25（5）
[3]Talkabouttheanalysismethodoftheimpurityinthemedicine，SONGXL.，ZHAOYL.，《HeilongjiangMed》，2011,34（1）