宋滨阳慕俐君通讯作者
大连医科大学附属第二医院血液四科116023
【摘要】目的：观察三氧化二砷联合干扰素对2例常规治疗无效的骨髓纤维化患者的治疗效果，并附文献复习。方法：三氧化二砷联合干扰素治疗14天，每28天为1疗程。结果：2例患者治疗均有效，表现为脾脏缩小，1例脱离输血。结论：三氧化二砷联合干扰素治疗骨髓纤维化有一定疗效，应进一步探讨其可能作用机制。
【关键词】三氧化二砷；骨髓纤维化
骨髓纤维化（myelofibrosis，）是一种造血干细胞的克隆性疾病，其临床特点为骨髓胶原纤维增生，骨髓基质中微血管密度增加；外周血白细胞升高、贫血、涂片见到泪滴样红细胞、脾脏肿大以及髓外造血。我科应用三氧化二砷联合干扰素治疗2例骨髓纤维化患者，有一定的疗效，表现为脾脏缩小，一名患者脱离输血支持。说明三氧化二砷联合干扰素对常规治疗无效的骨髓纤维化患者可能有一定疗效。现报道如下并附文献复习。
【临床资料】
病例1、女，55岁，因脾大15年入院，既往曾诊断为真性红细胞增多症，口服羟基脲，血象控制尚平稳。2年前脾脏进行性增大，腹胀明显，行骨穿及骨髓活检后明确诊断为真性红细胞增多症继发骨髓纤维化。外院反复给予羟基脲、干扰素治疗脾脏无缩小。入院查体：巨脾，甲乙线27cm，甲丙线33cm，丁戊线2.8cm，血常规：WBC31×109/L，HB125g/L，PLT311×109/L。
病例2、男，60岁，因发现脾大2年入院，既往行血常规、骨穿及骨髓活检明确诊断为骨髓纤维化，应用干扰素、羟基脲治疗脾脏缩小及血红蛋白上升不明显，反复需输血支持。入院查体：巨脾，甲乙线17cm，甲丙线26cm，丁戊线7cm；血常规：WBC24.36×109/L，HB42g/L，PLT152×109/L。
【治疗方法】
治疗方法：三氧化二砷0.16mg/kg．d，溶于5%葡萄糖或生理盐水500ml中，缓慢静点，共14天，同时联合应用a-2b干扰素，每天300万U。加强护肝、碱化尿液等对症治疗；治疗结束后休息14天，进行下一疗程治疗，共治疗3疗程。根据血象决定是否输血支持。疗效评价：按照张之南主编的血液病诊断及疗效标准进行疗效评价[1]。毒副作用评价：每周测2次血常规，每周监测肝肾功及心电图；按照WHO化疗药物毒副作用表现及分级标准进行评价。
【结果】
1.疗效：2名患者均完成了3疗程治疗。病例1治疗后脾脏查体为甲乙线23cm，甲丙线29cm，丁戊线-3cm，血常规：WBC14×109/L，HB115g/L，PLT224×109/L。病例2治疗后脾脏甲乙线16cm，甲丙线23cm，丁戊线1.5cm，血常规：WBC11×109/L，HB64g/L，PLT109×109/L。
2.副作用：两例患者均较顺利完成治疗，消化道反应包括轻微恶心、上腹不适，对症处理后可缓解。病例2在第1疗程出现Ⅰ度白细胞减低。
【讨论】
骨髓纤维化目前仍然是疾病症状最多和预期寿命最短的骨髓增殖性肿瘤。可表现为无效造血以及由此引致的血细胞减少症，脾肿大，全身症状，血管事件的风险（包括血栓形成和出血），以及急性变的风险[2]。骨髓纤维化的发病机制目前仍不明确，目前除异基因造血干细胞移植（allo-SCT）外，尚无治愈手段[3]。但异基因造血干细胞移植多适用于一小部分年轻高危患者；其他治疗手段旨在改善贫血（如雄激素、促红细胞生成素或沙利度胺）或脾肿大（比如：羟基脲、脾切除术或脾放疗）。但直到现在，尽管随着JAK抑制剂—芦可替尼被批准用于骨髓纤维化的治疗，起作用亦在改善患者症状中表现较为突出，而并没有能够维持分子生物学以及病理学缓解[4]。因此，寻找一种可以多靶点地针对上述发病机制作用的药物，可能会获得一定的疗效。近年来随着砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的成功，对它的研究越来越深入；研究认为砷剂可能通过线粒体途径、及下调bcl-2促进细胞凋亡[5]，台湾学者Lin等发现三氧化二砷可能通过抑制FOXM1基因的表达来减弱肿瘤迁移侵袭能力[6]。正是由于三氧化二砷的上述特征，使得它对恶性血液病的临床治疗谱不断扩大，现已用于治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤和包括CML在内的其他恶性血液病，并取得了一定的疗效[7]。因此，砷剂或许可以通过诱导巨核细胞凋亡、抑制血管内皮生长因子及金属蛋白酶的释放，从而逆转骨髓纤维化的进程，达到治疗本病的目的。
参考文献：
[1]张之南，沈悌等。血液病诊断及疗效标准。科学出版社，1998：421-423。
[2]AlessandroM.Vannucchi.ManagementofMyelofibrosis.Hematology2011；222-230.
[3]RondelliD，BarosiG，BacigalupoA，etal.Allogeneichematopoieticstem-celltransplantationwithreduced-intensityconditioninginintermediate-orhigh-riskpatientswithmyelofibrosiswithmyeloidmetaplasia.Blood.2005；105：4115-4119.
[4]AnimeshPardanani，AyalewTefferi.HowItreatmyelofibrosisafterfailureofJAKinhibitors.Blood.2018，132：492-500.
[5]SamantaAK，ChakrabortySN，WangY，etal.DestabilizationofBcl-Abl/Jak2NetworkbyaJak2/AblKinaseInhibitorON044580overcomesDrugResistanceinBlastCrisisChronicMyelogenousLeukemia（CML）.GenesCancer，2010，1（4）：346-405.
[6]LinTH，KuoHC，ChouFP，etal.Berberineenhancesinhibitionofgliomatumorcellmigrationandinvasivenessmediatedbyarsenictrioxide[J].BMCCancer，2008；8；58.
[7]罗晶珠，赵经慧，卢润章等。三氧化二砷对伊马替尼耐药细胞株32Dp210T315I的体外抑制作用研究。国际免疫学杂志，2012年9月第35卷第5期403-406。