导读:本文包含了靶向分子动力学模拟论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:靶向分子动力学模拟,分子对接,混合量子力学和分子力学方法,KcsA钾离子通道
靶向分子动力学模拟论文文献综述
李艳[1]（2014）在《基于靶向分子动力学模拟方法的蛋白质构象转变机理研究》一文中研究指出现代模拟技术不仅可以确认分子体系的实验结果,而且还能呈现其中的结构变化细节。与实验技术相比,模拟技术在预测生物体系行为现象,以及深入研究现象背后所蕴含的机理方面更具优势。当然,在此基础上,模拟技术还可以帮助人们探索氨基酸在这些现象和机理中所发挥的重要作用。为了研究pH影响和小分子诱导(蛋白质与小分子之间的相互作用和蛋白质与小分子之间形成共价键)下的蛋白质的构象转变,我们应用了多种模拟技术,例如,经典分子动力学(Classical Molecular dynamics),靶向分子动力学(Targeted Molecular dynamics),拉伸分子动力学(Sfeered Molecualr dynamics),分子对接(Molecular docking)和混合量子力学／分子力学方法(Hybrid Quantum Mechanical and Molecular Mechanical method QM/MM)方法等。虽然这些模拟技术容易获得,但是由于在本工作中,我们需要对不同的研究体系进行比较研究,对同一体系进行不同类型的计算(例如：分子对接,能量评估,以及自由能分布计算等),对数据进行交叉验证,并且对结果进行仔细分析以便从这些结果中获得有意义且可靠的信息,所以,计算成本较高。首先,我们研究了一个备受广泛关注的问题,即,KcsA钾离子通道是如何打开的?虽然,最近有很多的研究报道称该通道的细胞质区域承担了检测通道所处环境pH值的工作,但是,尚无针对KcsA钾离子通道全长结构的分子模拟研究。我们第一次利用TMD方法模拟了全长KcsA钾离子通道的开放过程,并且特别关注了其细胞质区域在通道开放过程中的变化。通过对不同的KcsA钾离子通道模拟体系分别在pH=4和pH=7条件下进行模拟研究,我们发现在pH=7条件下,KcsA全长结构保持稳定,并且位于细胞质区域的一些特定氨基酸的质子化为通道的开放提供了帮助。同时,我们呈现了它们中的一些在这个过程中所发挥的作用,例如：His124, His128, His145, Glu130, Glu134, Glu135, Asp156, Asp157,以_及Glu146和Asp149。但是,在很多研究报道中讨论的His25的作用依然不明确。研究结果表明在模拟的起始阶段,位于跨膜区域的可电离氨基酸残基便开始快速运动,毫无疑问,正是这些氨基酸残基触发了离子通道的开放进程。接着,细胞质区域的氨基酸残基也开始运动。这些结构变化其序列排布逐渐传播,最终帮助KcsA钾离子通道完全开放。这些现象证明KcsA全长结构中承担pH检测任务的有两部分：即,位于双分子膜内部边界处的区域和细胞质区域。虽然为了更完全的描述和理解这个复杂的研究体系,还有很多的工作需要做,但是我们为氨基酸残基质子化诱导下的细胞质区域的构象改变在通道开放过程中的作用提供了新的见解。同时,也鉴定出了参与通道开放的一些特定的氨基酸,并描述了发生在这些氨基酸残基之间的并且导致通道的开放的相互作用。此外,我们又研究了FGFR3蛋白质酶与抑制剂的相互作用模式上,因为FGFR3蛋白激酶参与了一些骨骼病变,所以研发高效的抑制剂就意味着寻找到了有效的治疗方法。在本论文的第叁章中,我们介绍了蛋白激酶可以在以Asp-Phe-Gly(DFG)结构域构象变化为特征的活化(DFG-in)和非活化(DFG-out)状态之间转变。据我们所知,我们第一次利用TMD方法模拟了FGFR3激酶从其活化状态转变到非活化状态的过程。同时,由于生物学实验已经验证出几个有效的FGFR3抑制剂,因此,结合经典的分子动力学,靶向分子动力学和分子对接方法的研究表明在FGFR3激酶的活化和非活化状态转变过程中存在几个中间态构象,并且以直接可以与这些构象相互作用。以其中的Ⅱ型抑制剂为例,我们发现它们可以与激酶的DFG-out空穴(DFGout')结合。这些抑制剂不会阻止激酶的失活过程,但是可以通过与激酶的相互作用参与它的构象转变。由此,我们认为激酶的这种DFG-in/out转变是抑制剂的诱导契合作用所致。此外,研究所获的另外一个结论是在研发新的蛋白激酶Ⅱ型抑制剂时,不仅要考虑其与激酶终极DFG-out结构的结合能力,而且还要考虑到激酶的中间态构象的结合能力。但是,在生物学实验中,还获得了针对另一种蛋白激酶FGFR1的不可逆抑制剂,这是一种与FGFR3高度同源的蛋白激酶。这些不可逆抑制剂通过与位于蛋白质激酶ATP结合位点的氨基酸残基Csy488发生化学反应,以至在其和FGFR1之间形成了共价键连接。基于这个原因,为了研究不可逆抑制剂与激酶之间的化学反应机理,我们选用合适的方法(例如,混合量子力学和分子力学方法),对FGFR1蛋白激酶和FRIIN抑制剂体系进行了分子模拟研究。本论文研究结果第一次表明共价键形成并没有诱导蛋白激酶发生构象改变,而是仅仅与蛋白质激酶形成了蛋白质-配体复合物。基于以上结果,我们认为不可逆抑制剂与蛋白激酶的结合过程中,抑制剂首先进入到结合位点,并与蛋白质激酶形成复合物,接着,与蛋白质激酶形成共价键。这个结论建议未来在不可逆抑制剂的设计中,应首先考虑分子是否可与靶标蛋白形成一个正确的识别模式。因此,这种不可以抑制剂应该基于一个有效力的竞争抑制剂的结构来设计。这样,在分子模拟技术的帮助下,我们提出了关于发生在不可逆抑制剂(FRIIN)与FGFR1蛋白激酶之间的化学反应的反应机理。在这个唯一的反应机理中,加成反应和质子转移是结合进行的,随后发生了酮-烯醇互变异构。自由能分布的计算结果表明这个反应在热力学上的确是不可逆的。以上有关FGFR1的研究结果,对于未来研发与其高度同源的FGFR3的不可逆抑制剂具有重要的意义。(本文来源于《兰州大学》期刊2014-04-01）
常姗燕[2]（2012）在《人P-糖蛋白构象转换的靶向分子动力学模拟》一文中研究指出人P-糖蛋白（P-gp）的过量表达是使人类癌细胞产生多药耐药性的主要原因，P-gp通过构象转换将细胞内的抗癌药物转运到胞外，从而使化疗失败。因此研究P-gp的构象转换具有重要学术意义和应用价值。本文首先利用同源建模方法构建了人P-gp的叁维结构，然后利用靶向分子动力学模拟方法从原子和分子角度解析了P-gp构象转换的作用机理。首先以小鼠P-gp的X射线晶体结构为模板，利用Modeller软件初步构建了100个开口向内的人P-gp的叁维结构模型。然后使用molpdf、DOPE和GA341叁种打分函数进行筛选得到1个叁维结构模型。最后采用拉式构象图对该模型进行评估。结果表明，该模型整体优于文献报导的模型，为后续采用分子动力学模拟法研究人P-gp的构象变化提供了可靠的初始结构。基于全原子力场和分子动力学模拟软件，建立了开口向内和开口向外的膜蛋白质复合体系，且分别对其进行能量最小化和平衡计算以得到完全平衡体系，为分子动力学模拟提供必备的基础。以人P-gp的开口向内的叁维结构为初始构象，开口向外的为靶向构象，利用靶向分子动力学模拟研究了人P-gp在膜环境中的构象转换过程。结果表明，在整个构象转换过程中， NBDs间在x和y方向上同时发生了相对运动，促使NBD闭合的过程中发生构象调整以形成正确的ATP结合口袋，NBDs的运动会引起TMD的细胞内末端的关键残基片段(KSs)间产生相对运动，且KSs在y方向的相对运动通过α-螺旋传导至TMD另一末端，从而使人P-gp的构象向外打开。配合常规MD模拟方法，对开口向内和开口向外的膜蛋白质复合体系进行研究，以分析TMD的KSs与NBDs间相互作用。借助于能量分析，探讨了TMDs与NBDs界面的作用网络，发现开口向外体系的作用网络较为复杂，且有利于稳定该体系下的构象。并考察了TMDs与NBDs界面的关键残基对，结果表明，NBDs的x-环对于人P-gp构象变化起关键作用，且E159-R467与D800-R1110、V908-R467与I265-R1110、以及S909-R467与A266-R1110是3对非常保守的关键残基作用对有助于维持NBDs与TMDs间的结合作用。(本文来源于《天津大学》期刊2012-06-01）
钟文宇,郭万林[3]（2009）在《Kv1.2钾通道闭合的靶向分子动力学模拟》一文中研究指出钾离子通道是一种能开放或闭合孔道而控制钾离子跨膜流动的膜蛋白。Kv1.2结构是一种开式构型的钾通道结构,也是迄今获得的唯一一种来自真核细胞的钾通道结构。尽管导致Kv1.2结构内螺旋弯曲的PVP序列在KcsA等原核细胞钾通道中不存在,KcsA结构的直式内螺旋闭合构型仍常被作为Kv1.2等真核细胞钾通道的闭式模版。本文在靶向分子动力学模拟中迫使Kv1.2钾通道闭合为KcsA构型,我们发现Kv1.2无法适应KcsA的闭合构型,松弛后内螺旋恢复PVP铰链弯曲,在孔道的腔-门区域形成上下大中间小的沙漏状闭合构型。此构型使开闭构型转换效率更高,可能是钾通道从原核细胞的甘氨酸铰链进化到真核细胞的PXP铰链的原因所在。(本文来源于《计算力学学报》期刊2009年04期）
钟文宇,郭万林[4]（2009）在《KcsA钾通道的多级开放过程:靶向分子动力学模拟》一文中研究指出钾通道晶体结构的获得为从结构和计算两方面去探索其原子层次的结构-功能关系提供了机会。钾通道门控过程的构型变化是这些正在探索的领域之一。但是发生在微秒层次的钾通道构型动态变化仍不清楚。本文对嵌入在水和磷脂双分子层中的KcsA钾通道进行了以Kv1.2钾通道开式结构为靶子的靶向分子动力学研究来探索其开放的动态细节。模拟中外加的开放驱动能量被降到了实验水平同一量级,模拟时间达到了150纳秒。发现通道以多级阶梯的方式开放。共观察到两级阶梯,每级包括一个扩张态和一个准稳定态。可以推断,在生理过程更长的时间历程中,会有更多级的阶梯出现。(本文来源于《计算力学学报》期刊2009年04期）
靶向分子动力学模拟论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
人P-糖蛋白（P-gp）的过量表达是使人类癌细胞产生多药耐药性的主要原因，P-gp通过构象转换将细胞内的抗癌药物转运到胞外，从而使化疗失败。因此研究P-gp的构象转换具有重要学术意义和应用价值。本文首先利用同源建模方法构建了人P-gp的叁维结构，然后利用靶向分子动力学模拟方法从原子和分子角度解析了P-gp构象转换的作用机理。首先以小鼠P-gp的X射线晶体结构为模板，利用Modeller软件初步构建了100个开口向内的人P-gp的叁维结构模型。然后使用molpdf、DOPE和GA341叁种打分函数进行筛选得到1个叁维结构模型。最后采用拉式构象图对该模型进行评估。结果表明，该模型整体优于文献报导的模型，为后续采用分子动力学模拟法研究人P-gp的构象变化提供了可靠的初始结构。基于全原子力场和分子动力学模拟软件，建立了开口向内和开口向外的膜蛋白质复合体系，且分别对其进行能量最小化和平衡计算以得到完全平衡体系，为分子动力学模拟提供必备的基础。以人P-gp的开口向内的叁维结构为初始构象，开口向外的为靶向构象，利用靶向分子动力学模拟研究了人P-gp在膜环境中的构象转换过程。结果表明，在整个构象转换过程中， NBDs间在x和y方向上同时发生了相对运动，促使NBD闭合的过程中发生构象调整以形成正确的ATP结合口袋，NBDs的运动会引起TMD的细胞内末端的关键残基片段(KSs)间产生相对运动，且KSs在y方向的相对运动通过α-螺旋传导至TMD另一末端，从而使人P-gp的构象向外打开。配合常规MD模拟方法，对开口向内和开口向外的膜蛋白质复合体系进行研究，以分析TMD的KSs与NBDs间相互作用。借助于能量分析，探讨了TMDs与NBDs界面的作用网络，发现开口向外体系的作用网络较为复杂，且有利于稳定该体系下的构象。并考察了TMDs与NBDs界面的关键残基对，结果表明，NBDs的x-环对于人P-gp构象变化起关键作用，且E159-R467与D800-R1110、V908-R467与I265-R1110、以及S909-R467与A266-R1110是3对非常保守的关键残基作用对有助于维持NBDs与TMDs间的结合作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
靶向分子动力学模拟论文参考文献
[1].李艳.基于靶向分子动力学模拟方法的蛋白质构象转变机理研究[D].兰州大学.2014
[2].常姗燕.人P-糖蛋白构象转换的靶向分子动力学模拟[D].天津大学.2012
[3].钟文宇,郭万林.Kv1.2钾通道闭合的靶向分子动力学模拟[J].计算力学学报.2009
[4].钟文宇,郭万林.KcsA钾通道的多级开放过程:靶向分子动力学模拟[J].计算力学学报.2009
标签：靶向分子动力学模拟; 分子对接; 混合量子力学和分子力学方法; KcsA钾离子通道;