曾春亚
湖南省脑科医院湖南长沙410007
【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势,而死亡率则呈下降的趋势，严重威胁到女性的健康。本文就关于乳腺癌的内分泌治疗进行综述，探讨了乳腺癌的内分泌治疗策略的进展。
【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；
【Abstract】Breastcancerisoneofthemostcommonmalignanttumor.IntheincidenceofbreastcancerinChinashowedanincreasingtrend,whilethedeathratehasbeendeclining,andaseriousthreattowomen'shealth.Endocrinetherapyforbreastcancerwerereviewed,discussedtheprogressofthestrategyoftheendocrinetreatmentofbreastcancer.
乳腺癌(breastcancer)为女性常见恶性肿瘤之一,发病率在世界各地总体上呈上升趋势，严重威胁了女性的健康。在乳腺癌的综合治疗中，内分泌治疗，即激素受体阳性乳腺癌的重要治疗手段,其疗效已得到广泛的认可。目前新药芙仕得在我国上市，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌治疗。因此，正确把握乳腺癌的治疗策略，掌握最新的内分泌治疗药物，将有助于提高乳腺癌的治疗效果。
1乳腺癌内分泌治疗历史及特点
1.1乳腺癌内分泌治疗历史
1896年Beatson首先报道的3例绝经前晚期乳腺癌,在切除双侧卵巢后,2例肿瘤明显缩小，从此开始了关于乳腺癌的内分泌治疗,成为乳腺癌内分泌治疗的第一个里程碑。但限于当时的科技水平,效果不那么理想，治疗多是晚期乳腺癌病人的姑息治疗。直到1971年,第一个抗雌激素药物他莫昔芬研制成功,成为乳腺癌内分泌治疗的第二个里程碑。随着雌激素、孕激素及其受体与乳腺癌的发生、发展关系的深入研究,乳腺癌内分泌治疗已经从缺乏针对性的治疗发展成为一种独立的、依赖激素受体状况来指导临床各期乳腺癌治疗的主要模式。直到今天,内分泌药物治疗在乳腺癌综合治疗中占有重要组成部分。
1.2乳腺癌内分泌治疗特点
传统化疗治疗的作用机制是阻断肿瘤复制,杀死肿瘤细胞。这种做法对正常细胞有杀伤,副作用大，疗效一般是1~2周起效,而缓解期内短常需要升白、止吐等支持治疗，并且治疗费用较高。但内分泌治疗与化疗的比较，没有明显的血液、肝功等的毒副反应，只是改变了肿瘤内环境,抑制其生长，对正常组织不引起明显损害,患者可以保持较好的生活质量；中位缓解期可达l2-18个月,而化疗为6-8个月,仅少数能超过12个月，并且缓解期内也不需要升白、止吐等支持治疗；口服药可以长期使用,治疗方便,医疗费用更经济；内分泌治疗交叉耐药现象少,复发的病人用第二线内分泌药物治疗仍有效；患者服用内分泌治疗药物后不仅不良反应轻,而且还可以较为可观地延长生存期。
2乳腺癌内分泌治疗机制及指征
乳腺癌大部分是激素依赖性肿瘤。正常乳腺上皮细胞含有多种激素受体,如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体等，乳腺癌发生后，部分激素受体部份乳癌可以保留全部或部份激素受体。当细胞恶变时,肿瘤细胞可以部分或全部保留正常的受体系统。这种肿瘤细胞其生长与发育受激素环境的影响,称为激素依赖性肿瘤,在乳腺癌肿瘤发生中雌激素起到促进乳腺癌细胞增长的作用。相反,肿瘤在癌变过程中,受体保留很少或完全丧失,其生长发育不再受激素的控制与调节,则属于非激素依赖性肿瘤。现有的内分泌治疗的目的都是降低或消除体内雌激素水平,抑制癌细胞生长增殖，从而延长患者的缓解时间和保持较好的生活质量。
乳腺癌内分泌治疗的机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需的内分泌环境,使肿瘤细胞增殖停止于G0/G1期,从而阻断激素受体与雌、孕激素的结合,改变人体正常生理过程,阻断了肿瘤赖以生存的养分来源,阻碍癌细胞的生长和繁殖,减慢甚至使癌细胞停止生长，使肿瘤缓解。
3内分泌治疗常用药物
3.1抗雌激素类药物
主要通过抑制雌二醇对肿瘤细胞的DNA表达和生长代谢的特异性刺激起效。抗雌激素药物分为两类:一类为选择性抑制剂,通过与雌激素受体(ER)结合,阻断雌激素对受体的作用;另一类为纯雌激素抑制剂,对所有ER均有抑制性而无选择作用。
3.1.1非甾体抗雌激素药物
其代表药物是三苯氧胺（TAM），该品对乳腺组织为ER阻滞剂，是各期乳腺癌的内分泌治疗一线药。TAM主要通过降低膜通透性,可减少转移酶这一癌症转移促进剂的生成;使细胞间结合部位刚性增强,从而阻止肿瘤细胞的侵入性转移。此外，TAM还能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平，达到抑制乳癌细胞生长的作用。
目前TAM是ER阳性病人激素治疗的首选药物,关于TAM在乳癌辅助治疗中应用基本共识：
1TAM服用期为5年,明显降低复发风险及死亡风险,术后给予TAM治疗5年,复发率和病死率及对侧乳腺癌发生率均显著降低。
2即使对于ER阳性的乳腺癌,TAM的有效率还不到50%。
3随着用药时间的延长,也会出现耐药问题以及增加子宫内膜癌的发生及增加老年妇女血栓形成的危险等问题。
4ER-A66和ER-A36均为阳性的患者不能从TAM治疗中获益。
5ER(+)患者化疗后加TAM,比单用化疗和单用TAM效果都好,而且化疗后序贯合用TAM的效果优于同时合用。
因此,有必要研究新的药物,从而减少副作用,提高治疗效果。新的抗雌激素药物有:托瑞米芬、雷络昔芬、米普昔芬等。托瑞米芬(toremifene,TOR)是TAM的诱导体,适用于绝经后的乳腺癌患者，与雌激素竞争性的与乳腺癌细胞液内雌激素受体相结合，阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。雷络昔芬(raloxifene)是一种甲基类抗雌激素药。研究发现：服用三年后，患乳腺癌的风险比对照组下降76%。尽管TOR、雷络昔芬等药物在乳癌辅助治疗中起一定作用,但到目前为止,这些药物的疗效尚未显示优于TAM，还不能取代TAM而成为一线辅助治疗。米普昔芬是一种前体药物，在肠液中代谢成有活性的物质为去磷酸米普昔芬，对乳腺癌细胞有明显抑制作用，适用于对他莫昔芬不敏感的乳腺癌。
3.1.2甾体抗雌激素药物
其为纯抗雌激素类药物，如法洛德西(faslodes)，为无雌激素活性,较少引起子宫内膜增殖。其作用机制为抑制ER的二聚化,从而使雌激素失活。临床试验正在进行,显示其对TAM耐药的转移性乳癌仍有效果。如氟维思群，能下调ER水平，用于对他莫昔芬无效的转移性乳腺癌。
3.2芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,AI)
芳香化酶抑制剂的作用机制主要为阻断绝经后女性体内雌激素的来源。绝经后的女性卵巢功能减退,其体内雌激素主要来源于卵巢以外的其他组织分泌的雄烯二酮及睾酮在芳香化酶的作用下转化而来。雄激素只在周围组织芳香化酶作用下才转变为雌激素，芳香化酶抑制剂使芳香化酶失去作用，雄激素无法转化为雌激素，从而阻断了雌激素作用下的肿瘤细胞生长。
以阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)为代表的绝经后MBC2线或3线治疗药物的芳香化酶抑制剂，具有对酶活性特异性、高效性的抑制作用，可使绝经后女性体内雌激素水平降低此类药物能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中芳香化环节，从而降低雌二醇水平达到治疗乳腺癌的目的。氨基导眠能主要用于绝经后晚期乳腺癌的治疗,特异性不强,可导致肾上腺功能的全面抑制,使临床应用受到限制。兰他隆是第2代选择性类固醇类芳香化酶抑制剂,使用时不需要加氢化可的松,主要不良反应为恶心、头痛等。瑞宁得和来曲唑属非类固醇类,作用比AG强大,并对TAM耐药乳腺癌有效。瑞宁得的作用具有选择性,不影响肾上腺皮质激素的产生,用于TAM耐药的绝经后转移性乳腺癌,其有效率与孕酮相当,但生存期比孕酮治疗组长。
3.3孕激素类(黄体酮类、甲孕酮、甲地孕酮)
经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用于乳腺癌细胞，从而干扰雌激素作用影响肿瘤生长，该类药物对绝经前及绝经后患者均有效，临床作为一线用药。
3.4雄激素和雌激素
雄激素和雌激素的治疗,因改变人体内分泌环境而抑制肿瘤细胞的生长,有明显的不良反应,目前临床较少应用。雄激素，如丙酸睾丸酮、睾内酯等，主要用于绝经后的老年患者，尤对骨转移疗效较好，目前作为三线或四线内分泌治疗用药。
4术前新辅助内分泌治疗
乳腺癌新辅助内分泌治疗是在手术前微小转移灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时，即开始给予全身的药物治疗从而有效防止微小转移病灶的癌细胞出现加速增殖。新辅助内分泌治疗可增加保乳率,改善手术效果。另外,对于老年人群、不易耐受化疗及HER-2阳性而TAM治疗疗效不佳的患者也有一定意义。新辅助内分泌治疗使肿瘤原发灶缩小、腋窝降期,安全性好。尤其适用于年迈患者和一般状况差的患者。
5结语
综上所述，由于乳腺癌，作为严重危险女性身体健康的疾病之一，最近在我国乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势,而死亡率则呈下降的趋势，而内分泌治疗是治疗乳腺癌的重要治疗手段，所以探索内分泌治疗进展是必然所趋。内分泌治疗要以循证医学的观点,选择正确的治疗方案,这样不仅可以提高乳癌的远期疗效,还能提高患者生活质量。伴随着内分泌治疗新药的问世，以及其他内分泌药物和其它抗癌药物及生物治疗科学地合理应用,将会给众多乳腺癌患者带来更多治愈的希望。
参考文献
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